[发明专利]基于甲硝哒唑的高稳定性含水局部凝胶和制备方法

说明书

本发明涉及一种制备甲硝哒唑基水性凝胶的新方法，该水性凝胶特别地可用作局部皮肤组合物，尤其是用于皮肤病如红斑痤疮的治疗。

甲硝哒唑或1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑是式(I)的化合物：

式(I)

该化合物及其制备方式是公知的，并且已经在美国专利2,944,061中详细描述。

甲硝哒唑是一种可用于治疗许多病症的公认的抗菌剂和抗寄生虫药。特别是，该化合物已知在皮肤病如红斑痤疮的治疗中特别有效。

红斑痤疮是一种主要感染成人的慢性皮肤病。它是一种具有复发性症状的皮肤病，特别是包括红斑、丘疹、脓疱、肥大性酒渣鼻和/或毛细血管扩张，它本身主要显现在在鼻子颊和前额的区域。

对于治疗这样的病症，甲硝哒唑优选通过局部路径给药。实际上，通过组织路径特别是通过口服路径给药，在大多数情况中引起不希望有的副作用如胃肠不耐性或阴道炎，在长期给药情况下还可能引起其他慢性病。

已经提出了多种用于甲硝哒唑局部给药的局部制剂，其主要是油基组合物，特别是乳膏(水包油乳液)或油膏(特别是基于凡士林油的组合物)。在这些组合物中，甲硝哒唑溶于油相。这些油基组合物的优势在于能够在溶解态中包含大量甲硝哒唑，可用于局部给药。然而，在实践中，发现它们不适于皮肤用途。实际上，它们需要特别是油、乳化剂或表面活性剂等成分的存在，这些物质被发现对于皮肤显示致粉刺、致痤疮、干燥和/或刺激性质。而且，用这种类型的组合物治疗经常会感觉到灼烧或刺痒的感觉。

为避免这些问题，在美国专利4,837,378中已经提出了水性凝胶形式的组合物，其不需要存在于上述油基组合物中的致粉刺、致痤疮、干燥和/或刺激性药剂的存在。

US 4,837,378的组合物包括用聚合物胶凝剂(如聚羧基化的乙烯基聚合物)凝胶化的在水相中的甲硝哒唑。如US 4,837,378所述的这些组合物的制备方法包括将凝胶化聚合物与甲硝哒唑的水溶液混合。

US 4,837,378的组合物还可以包括另外的试剂，如改进甲硝哒唑给药效力的丙二醇，或者防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯。适当地，这些添加剂被加入到预先形成的甲硝哒唑在水中的溶液中，然后将所获得的混合物与凝胶化聚合物混和。

除了它们不包含能够导致上述油基组合物所观察到的副作用的成分的事实之外，US 4,837,378的水性凝胶具有许多优点。特别是，它们允许较好的对应用(application)的控制和活性成分的均匀分布。而且，它们充当缓释系统，长期在局部逐渐地递送治疗有效量的活性成分。

本发明的一个目标是提供用于甲硝哒唑局部给药的水性凝胶，其具有US 4,837,378的组合物的优点，但是还具有提高的时间稳定性。

为了本说明书的目的，关于水性甲硝哒唑凝胶的措辞“稳定性”被理解为意指长期保持凝胶结构而甲硝哒唑主要在溶解和非结晶状态的能力。人们认为如果长期保持其甲硝哒唑主要在溶解状态中的凝胶结构，则凝胶更加稳定。

为此目的，根据第一方面，本发明的主题是一种制备基于甲硝哒唑的稳定水性凝胶的方法，该方法包括下述连续步骤：

(A)形成包括水和丙二醇的溶剂介质M；

(B)将甲硝哒唑溶解在由此获得的溶剂介质M中，在该溶解之后任选地通过添加水而对获得的介质进行稀释，从而获得甲硝哒唑溶液S；然后

(C)将获得的溶液S与凝胶化聚合物混合，其量足以确保组合物凝胶化。

为了本说明书的目的，措词“甲硝哒唑基水性凝胶”被理解为意指一种凝胶化的水相，优选是单相的且包含甲硝哒唑。有利地，该凝胶包含甲硝哒唑作为具有化妆品或药物效果的唯一活性成分。

优选凝胶中存在治疗有效量的甲硝哒唑。该甲硝哒唑含量可以根据凝胶的预计应用而改变，但是其有利地保持在0.25质量％和1.0质量％之间，且其相对于水性凝胶的总质量来说通常在0.75到0.8质量％左右。

在本发明的上下文中，发明人证明了在这种水性凝胶的制备过程中，将甲硝哒唑溶解在起初包含水和丙二醇的介质(步骤(B)的M介质类型)中，使得可以获得具有高稳定性的水性甲硝哒唑凝胶剂。出乎意料地，特别是发明人的工作可以确定，使用溶解在丙二醇基介质中这一具体步骤可以获得与根据US 4,837,378的方法获得的凝胶相比具有提高的稳定性的凝胶，其中在US 4,837,378的方法中，甲硝哒唑首先溶于水而丙二醇是后来被引入到介质中的。