[发明专利]胰腺β细胞再生的促进剂以及在胰腺β细胞中生产胰岛素的促进剂

说明书

技术领域

本发明涉及用来促进产胰岛素的胰腺β细胞的新生或再生的药物。本发明还涉及通过促进胰腺β细胞的新生或再生来抑制或治疗高血糖症的方法。

技术背景

糖尿病，也被称为高血糖症，是一种主要与葡萄糖代谢相关的代谢异常，它由例如胰岛素分泌不足或靶细胞对胰岛素的敏感度下降所引起，其特征为血液中糖浓度高。当高血糖持续较长时间时，主要由于血管病，可能会在各种不同器官和神经中引起严重的并发症，例如视网膜病、肾病和神经病。因此，目前在治疗糖尿病中非常重要的是将血糖控制并保持在正常范围内，并且已经研究了多种控制血糖水平的方法。

葡萄糖耐受测试(口服75克葡萄糖)被用于诊断糖尿病(高血糖症)。在该诊断中，在禁食期间抽血测量血液中的胰岛素和血糖的值，然后在摄取其中溶解有75克葡萄糖的水一段时间之后，再次抽血测量血液中的胰岛素和血糖的值。当用“服用葡萄糖30分钟后和服用前血液中胰岛素值的差”(ΔIRI)除以“服用葡萄糖30分钟后和服用前血液中血糖值的差”(ΔBG)获得的值(ΔIRI/ΔBG)不超过0.4时，可以确定存在高血糖症严重恶化的高度风险。

糖尿病主要被分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病是随着胰腺β细胞的衰弱或死亡而导致的不分泌胰岛素或胰岛素分泌很低所引起的胰岛素分泌的绝对欠缺而发生的。这可能是由病毒感染和源自病毒感染的自身免疫异常所引起的。当胰腺β细胞分泌的胰岛素减少时(胰岛素数量不足)、或胰岛素在吸收葡萄糖的细胞中的作用降低时(胰岛素抗性)会发生II型糖尿病，当胰岛素抗性增加时，胰岛素变得相对数量不足，血糖水平开始增加。在后一种情况下，胰腺β细胞的胰岛素分泌变得过量以补充胰岛素的相对数量不足，当胰岛素的过量分泌达到最高值并维持较长时间时，胰腺β细胞最终会枯竭，细胞分泌的胰岛素减少。

因此，可以假定糖尿病(高血糖症)的基本病因是胰腺β细胞的缺乏和细胞中胰岛素生产的降低或分泌的不足。

尽管目前使用了胰岛素组合物、双胍药剂、磺酰脲类药剂、四氢噻唑二酮类药剂等来改善血糖水平，但由于副作用等因素，目前使用的高血糖症药剂尚不令人满意。此外，因为这些药剂是为降低血糖水平的目的所开发的，它们可以用于症状治疗以控制血糖水平，但从治愈性治疗以改善上述的糖尿病的基本病因、即胰腺β细胞本身的缺乏和细胞中胰岛素生产的降低或分泌的不足的观点来看，尚不能令人满意。

根据上述的观点，开发能够促进胰腺β细胞的新生或再生、抑制胰腺β细胞的枯竭或死亡、以及促进胰腺β细胞中胰岛素的生产的药剂，对于抑制或治疗高血糖症来说是非常需要的。

在另一方面，ghrelin是1999年从大鼠胃中发现的激素，是一种具有相当独特的化学结构的肽，其中N-末端第三个氨基酸被脂肪酸所酰化(Nature，402，pp.656-660，1999)。已经发现ghrelin具有刺激垂体腺分泌生长激素的功能，在最近的研究中还发现它具有例如刺激食物的吸收、或积累脂肪以增加体重、以及改善心脏功能的功能(Nature，409，pp.194-198，2001；Endocr.Rev.，25，pp.656-660，2004；FrontNeuroendocrinol.，25，pp.27-68，2004)。

ghrelin是作为内源性生长激素促分泌素(GHS)从大鼠中分离和纯化的，作用于生长激素促分泌素受体(GHS-R)。在大鼠之外的脊椎动物、例如人、小鼠、猪、鸡、鳗、牛、马、羊、蛙、鳟鱼和犬类动物中，已经发现了具有类似一级结构的ghrelin的氨基酸序列。

人：

GSS(正辛酰基)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR(序列No.1)

GSS(正辛酰基)FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR(序列No.2)

大鼠：

GSS(正辛酰基)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(序列No.3)

GSS(正辛酰基)FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR(序列No.4)

小鼠：

GSS(正辛酰基)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(序列No.5)

猪：

GSS(正辛酰基)FLSPEHQKVQQRKESKKPAAKLKPR(序列No.6)

牛：

GSS(正辛酰基)FLSPEHQKLQRKEAKKPSGRLKPR(序列No.7)

羊：

GSS(正辛酰基)FLSPEHQKLQRKEPKKPSGRLKPR(序列No.8)

犬：