[发明专利]得到药物活性化合物（厄贝沙坦）及其合成中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及得到药物活性化合物的方法。其还涉及用于得到所述药物活性化合物的合成中间体、和用于得到所述中间体的方法。

具体地，本发明涉及得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，所述厄贝沙坦多晶型物A用于制备治疗动脉高血压或心力衰竭的药物。

背景技术

厄贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂，所述血管紧张素II是通过血管紧张素转化酶的作用产生的八肽，且对血压有相当大的影响。厄贝沙坦的结构如(I)所示。

厄贝沙坦的合成已记载于专利US 5270317和US 5559233等。倒数第三个反应步骤由联苯环上的氰基与叠氮化物的反应组成，所述叠氮化物例如为叠氮化三丁基锡。专利US 5270317公开了至多210小时的反应时间。

专利US 5629331也描述了从前体2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮与叠氮化钠和盐酸三乙基胺在质子惰性偶极溶剂中合成厄贝沙坦、在水介质中中和其碱盐中的一种，并随后重结晶以得到A型物。叠氮化物的使用涉及安全风险，而质子惰性偶极溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，具有相对高的沸点，并可以是难于除去的。

专利WO 2004/065383也描述了通过使2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸与2-丁基-3-(4′-溴苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮在Suzuki偶联条件下反应，合成厄贝沙坦三苯甲基化物。然后将这样得到的产物置于酸性条件下以水解所述四唑环上的三苯甲基基团，以便最终得到厄贝沙坦。所述技术的一个不利方面是使用大量的保护基团例如三苯甲基，其非常显著地增加最后合成中间体的分子量，该最后中间体然后在最终水解中被显著减少以提供厄贝沙坦，因此导致低原子效率的方法。这进一步产生相当数量的残余产物，并增加该方法中的合成步骤的数目。

专利DE4313747、DE4407488、US5596006、EP594022和WO9609301描述了在钯催化剂存在下，通过使芳基卤化物与2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸反应合成其它的联苯化合物。

因此，仍需要安全、生态和高收率的具有较少合成步骤的得到厄贝沙坦的方法。而且，必须可能以工业规模应用所述方法。

发明内容

本发明的第一方面是提供用于得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，所述方法能快速和高产率地得到厄贝沙坦多晶型物A。

从环境的观点来看，这也是更清洁的方法，而且因为其不需要使用叠氮化物或质子惰性偶极溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，所以更安全，所述质子惰性偶极溶剂具有相对高的沸点并可以是难以除去的。

还有更有利的方面，根据本发明的第一方面限定的方法不使用式(III)化合物的四唑环的保护基团。此方面连同最后合成步骤是催化反应的事实有利于被理解为该方法的原子效率的方面，即引入所需产物的来自各起始试剂的原子的比例是最佳的，这本身表明待处理的残留物的量显著减少。

根据本发明的第一方面，提供了具有少数合成步骤的得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，其通过使式(II)的中间体与式(III)的化合物偶联、在水介质中中和其碱盐的一种、以及重结晶所得粗产物来进行。所述方法的使用避免了所述四唑环的保护和脱保护，因此对于以工业上大规模得到厄贝沙坦具有相当的意义。

所述方法也大大简化了分离和纯化产物的方法。其避免从所述产物碱盐的水溶液中除去N-甲基吡咯烷酮和其它有机杂质所必需的用甲苯萃取。该方法使用与水不可混溶的单一有机溶剂例如乙酸乙酯，因此改善了环境。也在最终结晶以得到所需的多晶型物A之前消除了所述粗产物的中间结晶。

本发明的第二方面是由式(II)定义的合成中间体。

本发明的第三方面是提供用于得到式(II)合成中间体的方法。

本发明的第四方面是提供用于得到式(II)合成中间体的可替代的方法。

本发明的第五方面是提供另一种用于得到所述式(II)合成中间体的改进的方法。

定义

术语“有机碱”表示三乙胺、二异丙胺(DIPEA)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、吗啉和其它其中一个或多个氢被烷基或芳基基团取代的氨衍生物。

术语“无机碱”表示第I族或第II族金属的氢氧化物或碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氟化钾或磷酸钾。