[发明专利]制备多西他赛的方法

权利要求书

1.一种由紫杉醇制备多西他赛的方法，特征在于采用以下步骤：

a)下式紫杉醇的脱乙酰化：

b)分别在7、10和2′位保护游离的羟基官能团，

c)在3′位的胺脱苯甲酰化成源于10-脱乙酰巴卡丁的伯胺，其在7、10和2′位的羟基官能团被保护，

d)使用叔丁氧羰基官能化该胺以得到下式的多西他赛衍生物：

其中X表示保护基或氢原子，然后在合适的情况下，

e)除去初始保护的羟基官能团以得到下式多西他赛：

2.根据权利要求1的方法，特征在于用作起始物料的紫杉醇由10-脱乙酰巴卡丁根据包括三个连续步骤的“一锅”反应制备：保护在7位的羟基、乙酰化10位上的羟基，结晶得到巴卡丁III衍生物，然后缩合下式(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-2RS-甲氧基-4-苯基-1，3-呃唑烷-5-羧酸，

通过在13位上酯化得到的下式10-巴卡丁III衍生物，

其中Z为保护基，以得到下式衍生物：

其中Z为保护基，然后将环状侧链的呃唑烷开环，并且同时由其保护基释放7位的羟基，并任选纯化由此得到的紫杉醇。

3.如权利要求1或2所述的方法，特征在于脱乙酰化通过碱性介质中的过氧化物的作用进行。

4.如权利要求3所述的方法，特征在于过氧化物选自过氧化氢、叔丁基过氧化物、间氯过苯酸和单过氧化苯二甲酸盐。

5.如权利要求3和4中一项所述的方法，特征在于所述碱选自碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物。

6.如权利要求5所述的方法，特征在于所述碱选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙和氢氧化镁。

7.如权利要求1-6中一项所述的方法，特征在于羟基保护基选自甲硅烷基和三氯烷氧羰基。

8.如权利要求7所述的方法，特征在于所述的甲硅烷基选自三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、或三芳基甲硅烷基，其中烷基含有1-4个碳原子直链或支链，并且芳基代表苯基，优选三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，并且其中三氯烷氧羰基选自三氯乙氧羰基或三氯甲基丙氧羰基。

9.如权利要求1-8中一项所述的方法，特征在于步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化在碱金属或碱土金属醇盐的作用下进行。

10.如权利要求9所述的方法，特征在于所述醇盐选自甲醇镁和乙醇镁。

11.如权利要求1-8中一项所述的方法，特征在于步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化通过还原量的Schwartz试剂Cp₂ZrHCl的作用进行，其中Cp指的是环戊二烯基，然后将得到的亚胺水解。

12.如权利要求11所述的方法，特征在于亚胺的水解在溶于选自醇和醚的质子溶剂中的含水无机酸介质中进行。

13.如权利要求12所述的方法，特征在于所述无机酸选自盐酸和氢溴酸，并且质子溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃和二氧六环。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，特征在于步骤d)中使用叔丁氧羰基官能化该胺可根据由胺官能团形成氨基甲酸酯的已知方法进行，其没有影响分子的其余部分。

15.如权利要求14所述的方法，特征在于叔丁氧羧酸酐((CH₃)₃C-O-CO)₂O可以与下式的伯胺反应：

其中X代表上述的保护基或氢原子。

16.如权利要求15所述的方法，特征在于反应在受控的7.5pH下溶于醇进行。

17.如权利要求15所述的方法，特征在于反应在碳酸盐或碳酸氢盐存在下在水/酯(例如水/乙酸乙酯)水-有机介质中进行。

18.权利要求1-13中任一项所述的方法，特征在于在氮气气氛下在20℃，紫杉醇与30％过氧化氢水溶液在碳酸氢钠存在下脱乙酰，然后在咪唑的存在下，在四氢呋喃中对10-脱乙酰紫杉醇的7、10和2′位，在二甲基甲酰胺中通过三乙基硅烷氯化物的作用，使用三乙基甲硅烷基进行保护，然后在氮气气氛下在24℃，对2′，7，10-三(三乙基甲硅烷基)紫杉醇在无水四氢呋喃中Schwartz试剂(Cp₂ZrHCl)的作用下脱苯甲酰，并将所得的亚胺用1N盐酸处理，然后在饱和碳酸氢钠水溶液的存在下使用乙酸乙酯中的焦碳酸二叔丁酯处理，由所得脱保护的化合物制备多西他赛。