[发明专利]制备多西他赛的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由紫杉醇制备多西他赛的方法。

背景技术

已经广泛公开了制备多西他赛的方法。然而，所有方法都没有以容易得到的起始物质开始，或者不易工业化。

紫杉醇在市场上广泛供应，除了其治疗价值外，其优势还在于可以成为易于得到的、稳定并且可再生纯度的起始物料。

国际专利申请WO 96/23780公开了制备紫杉醇伯胺的方法，并且公开了其转化为紫杉醇或其他紫杉烷衍生物，尤其是多西他赛。然而，没有公开制备在7、10和2′位的羟基上保护的10-脱乙酰紫杉醇的伯胺，并且没有公开这种胺到在7、10和2′位保护的多西他赛的试验。所述方法难以实现工业化。

发明内容

现已发现，并且作为本发明的主题，多西他赛可通过以下步骤由紫杉醇制备：

a)下式紫杉醇的脱乙酰化：

b)分别在7、10和2′位保护游离的羟基官能团，

c)在3′位进行胺脱苯甲酰化以得到源于10-脱乙酰巴卡丁的伯胺，其在7、10和2′位的羟基官能团被保护，

d)使用叔-丁氧羰基官能化该胺以得到下式的多西他赛衍生物：

其中X表示保护基或氢原子，

e)然后，在合适的情况下，除去初始保护的羟基官能团以得到下式多西他赛：

较好的是，步骤a)中的脱乙酰通过碱性介质中的过氧化物的作用进行。

使用的过氧化物选自工业上通常使用的过氧化物并且没有影响分子的其余部分。尤其选自过氧化氢、叔丁基过氧化物、间氯过苯酸和单过氧化苯二甲酸盐。优选使用过氧化氢。

碱优选选自碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物。在非限制性方法中，碱更特别选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙和氢氧化镁。

该反应在水或有机溶剂，例如醚(如四氢呋喃)、醇(如甲醇或乙醇)、酮(如丙酮)，或在氯化溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)中进行，在0-50℃的温度，并且优选在20-25℃的温度下进行。反应有利地在氮气气氛下进行。

分别在7、10和2′位使用保护基X对羟基的保护可根据紫杉烷化学中任何已知的方法进行，并且保护基的引入和除去没有影响分子的其余部分。羟基保护基尤其可选自甲硅烷基，例如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、或三芳基甲硅烷基，其中烷基含有直链或支链中的1-4个碳原子，并且芳基优选苯基，例如三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，或氯化基团，例如三氯烷氧羰基，例如三氯乙氧羰基，尤其是2，2，2-三氯乙氧羰基，或三氯甲基丙氧羰基，尤其是2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基。三烷基硅烷、二烷基芳基硅烷、烷基二芳基硅烷或三芳基硅烷的卤代(例如氯代)优选在氮碱的存在下，例如三乙胺、二甲氨基吡啶、吡啶或咪唑，在有机溶剂中进行，例如酰胺(如二甲基甲酰胺)。反应优选在氮气气氛中进行。

步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化可根据Kingston在Tetrahedron Letters，40，189-192(1999)中所述的方法进行，通过引用的方式将其并入此处，尤其使用碱金属或碱土金属醇盐，例如甲醇镁或乙醇镁。优选使用甲醇镁。

根据本发明另一实施方案，步骤c)中胺官能团到胺的脱苯甲酰化还可通过还原量的Schwartz试剂的作用进行，Cp2ZrHCl(盐酸二茂锆)，其中Cp指的是环戊二烯基，然后将得到的亚胺水解。反应有利地在例如醚(例如四氢呋喃)的溶剂中在15-25℃的温度下进行，优选在氮气气氛下进行。

亚胺的水解在溶于选自醇和醚的质子溶剂中的含水无机酸介质中进行。无机酸可选自盐酸和氢溴酸。质子溶剂可有利地选自醇(例如乙醇、甲醇等)和醚(例如四氢呋喃和二氧六环)。可以理解的是，当在7、10和2′位的羟基使用甲硅烷基保护的紫杉烷衍生物上进行操作时，所述基团同时在水解反应中除去。

步骤d)中使用叔丁氧羰基官能化该胺可根据由胺官能团形成氨基甲酸酯的已知方法进行，其没有影响分子的其余部分。尤其可以使用下式的伯胺与叔丁氧羧酸酐((CH₃)₃COCO)₂O反应：