[发明专利]二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新化合物，其制备方法，其用途以及包括该新化合物的药物组合物。所述的新化合物可用于治疗，尤其可用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁。

背景技术

已经确证δ受体在许多身体机能如循环体系以及疼痛体系中发挥作用。因此，δ受体配体具有可用作镇痛药，和/或以及作为抗高血压药的潜在用途。也已经证实δ受体配体具有免疫调节活性。

目前已经充分确证了至少三种不同的阿片受体(μ、δ和κ)，并且所有这三种明显存在于许多物种(包括人)的中枢以及外周神经系统中。当一或多种这些受体被激活时，已经在许多动物模型中观察到痛觉缺失。

除了少数例外，目前已有的选择性阿片δ配体本质上是肽类物质，并且不适合经全身路径给药。非肽类δ-激动剂的一个实例为SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。

现有技术中已经证实的许多δ激动剂化合物具有许多缺点，因为它们的药代动力学差并且当全身路径给药时不具有镇痛作用。此外，已有记载，当全身给药时，这些δ激动剂化合物中的多种显示显著的惊厥作用。

美国专利6,130,222描述了一些δ-激动剂。

因此，仍然存在改善的δ-激动剂的需求。

发明内容

在本说明书中除非另有说明，本发明书中的命名法通常遵循在Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中表述的实例以及规则，其示例性化学结构名称以及命名化学结构的规则在此引入作为参考。

单独或作为前缀使用的术语“C_m-n”或“C_m-n基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃”是指仅包括碳和氢原子的至多14个碳原子的任何结构。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃基团”或“烃基”是指从烃除去一个或多个氢原子所得的任何结构。

单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷基”是指包括1至约12个碳原子的饱和的单价直链或支链烃基团。烷基的示例性例子包括但不限于C_1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、异丁基、叔丁基和较长的烷基例如戊基、己基、庚基和辛基。

术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子作为环结构的一部分的含环单价基团，所述杂原子独立地原子N、O、P和S，并且环中含有至少3和至多约20个原子，其中该含环基团具有芳香特性(例如4n+2个离域电子)。

示例性杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、三嗪基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。

术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

用作基团前缀的“卤代”是指用一个或多个卤素置换该基团上的一个或多个氢。

“RT”或“ rt”是指室温。

“-OTf”是指-O-S(＝O)₂-CF₃。

一方面，本发明的提供式I化合物，其药学上可接受的盐、其非对映异构体、其对映异构体及它们的混合物：

其中

R¹选自苯基和C_3-5杂芳基，其中所述苯基和C_3-5杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、氨基、-CF₃和C_1-4酰基；和

R²选自-H、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在一种实施方式中，本发明的化合物由式I表示，其中