[发明专利]酮酰胺的制备

说明书

发明领域

本专利申请公开了一种制备酮酰胺的新方法，所述酮酰胺为制备CCR5受体拮抗剂的有用中间体，CCR5受体拮抗剂可有效治疗感染HIV病毒的哺乳动物。本申请包括合成1-(2，4-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-哌啶酮、1-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶酮及其相关化合物的新方法。

发明背景

美国专利6,602,885、6,387,930、6,689,765和6,391,865(全部属于Schering-Plough公司)公开了可用于治疗AIDS和相关HIV感染疾病的若干新型CCR5受体拮抗剂。特别提到了式I和式II的化合物：

式I化合物公开于美国专利6,602,885和6,387,930中，

式II化合物公开于美国专利6,689,765和6,391,865中。

另外据报道，CCR5受体介导炎性疾病(如关节炎、风湿性关节炎、过敏性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应)中的细胞转移，并且有望将这类受体的抑制剂用于治疗这类疾病以及治疗其它炎性疾病或病症，如肠炎、多发性硬化、实体器官移植排斥和移植物抗宿主病。

由于CCR5受体拮抗剂的重要性，因此人们总是对制备这类拮抗剂的新方法感兴趣。

发明概述

本发明提供了一种自酰氯制备式5’的酮酰胺的方法：

式5’

其中R₁为选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的取代基，条件是R₁不包含伯胺或仲胺。所述烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可任选被取代，条件是该取代基不包含伯胺或仲胺。

本发明的一个显著特征为：由于酰氯与水反应，因此在使用酰氯试剂时不能使用含水反应介质，当前方法是使用含有高度盐化的水相和截然不同的有机相的多相反应/试剂介质，使得该反应在所述酰氯不水解的情况下以高收率进行。本发明不想受任何理论限制，但还是认为例如酰氯溶解于乙腈中，并保持为与浓盐水相不同的相。本方法特别有用的地方在于所述浓盐水相包括磷酸盐缓冲体系。

所述磷酸盐缓冲剂的存在降低了高度水溶性产物酮酰胺(5’)在水相中的溶解度，使得最终产物酮酰胺有效分离，避免了另外的多步纯化步骤。

通过控制pH，所述缓冲液还减少了不需要的副产品(例如以下化合物6)。

所述新方法本身用于制备酮酰胺，该酮酰胺依次为制备若干化合物的有用中间体。特别令人感兴趣的是它们在制备CCR5受体拮抗剂(以上的式I和式II)中的用途。

发明描述

除非另有说明，否则术语具有如在以下示例性定义中提到的通常意义。在描述同一结构时，化学名、俗名以及化学结构将互换使用。除非另有说明，否则不管是使用术语是单独使用还是与其它术语组合使用，术语的这些定义依然适用。

“烷基”是指直链或支链的脂肪族烃基，通常烷基链包括约1至约20个碳原子。适合的烷基链包含约1至约12个碳原子，例如烷基链包含约1至约6个碳原子，并且包括支链烷基和低级烷基。支链烷基是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到线形烷基链上。“低级烷基”是指链上具有约1至约6个碳原子的基团，可未为直链或支链。所述烷基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，且可包括杂原子。

“芳基”(有时简写为“Ar”)是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环体系，优选包含约6至约10个碳原子的体系。所述芳基可任选被一个或多个相同或不同的环体系取代基取代。适合的芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。

“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子的非芳族单环或多环体系，优选包括约5至约10个碳原子的体系。适合的环烷基环包含约5至约7个环原子。所述环烷基可任选被一个或多个相同或不同的环体系取代基取代。适合的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适合的多环环烷基的非限定性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。

“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环体系，优选包含约5至约10个环原子的体系，其中一个或多个环原子为非碳元素(例如为单个的氮、氧或硫，或它们的组合)。适合的杂芳基包含约5至约6个环原子。所述“杂芳基”可被一个或多个相同或不同的环体系取代基取代。适合的杂芳基的非限定性实例包括吡啶基和嘧啶基。