[发明专利]包含吲哚基马来酰亚胺衍生物的药物组合物

说明书

本发明涉及包含水敏性药物、优选吲哚基马来酰亚胺衍生物的适于口服给药的固体药物组合物、它们的生产方法和所述药物组合物的用途。

固体形式的口服药物组合物和其生产方法一样通常是已知的。例如，可通过干法压缩来生产片剂，例如直接压缩或滚筒压制。然而，需要含有水敏性药物、优选吲哚基马来酰亚胺衍生物的适于口服的固体药物组合物、优选片剂形式。此外，还需要所述的组合物具有高药物载量，例如超过20％的药物载量。

因此，本发明提供了包含水敏性药物、优选吲哚基马来酰亚胺衍生物的适于获得高药物载量、适于口服的固体药物组合物。

现已令人惊讶的发现了一种包含水敏性药物、优选吲哚基马来酰亚胺衍生物的适于口服的固体药物组合物。根据本发明的组合物还可以表现出药物分布的高水平的均匀性和高稳定性。根据本发明的组合物可以在高速自动设备上生产，避免了耗时的封装工艺。

水敏性药物是指高度溶于水和乙醇的活性药物，其具有高粉液比，例如10mg/ml的比率，并且在乙醇和/或水存在时可转变成游离碱水合物、溶剂合物或无定形态。

更具体而言，本发明涉及适于口服给药的含有式X的吲哚基马来酰亚胺衍生物的固体药物组合物，

其中R_x是芳基或杂环残基，例如如下所定义的；R_x1是氢或取代基，例如如下所说明的，并且吲哚残基任选的被例如一个或两个取代基进一步取代。

有代表性的吲哚基马来酰亚胺衍生物是例如式I的化合物，

其中，

R_a是氢、C_1-4烷基或被羟基、氨基、NHC_1-4烷基或N(二-C_1-4烷基)₂取代的C_1-4烷基；

R_b是氢或C_1-4烷基；

R是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团，

其中，

R₁、R₄、R₇、R₈、R₁₁和R₁₄各自是羟基；巯基；杂环残基；NR₁₆R₁₇，其中R₁₆和R₁₇各自独立的是氢或C_1-4烷基，或者R₁₆和R₁₇与它们结合的氮原子共同构成杂环残基；或式α的基团，

-X-R_c-Y    (α)

其中，X是直键、氧、硫或NR₁₈，其中R₁₈是氢或C_1-4烷基；

R_c是C_1-4亚烷基或其中一个CH₂被CR_xR_y代替的C_1-4亚烷基，其中

R_x和R_y一个是氢而另一个是甲基、R_x和R_y二者均为甲基或者R_x和

R_y共同构成-CH₂-CH₂-；且

Y与末端碳原子结合并且选自羟基、杂环残基和-NR₁₉R₂₀，其中R₁₉和R₂₀各自独立的是氢、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基或在末端碳原子上任选的被羟基取代的C_1-4烷基，或R₁₉和R₂₀与它们结合的氮原子共同构成杂环残基；