[发明专利]治疗肾细胞癌的方法

说明书

技术领域

本发明总体上涉及用IL-2治疗肾细胞癌的方法。具体地说，本发明涉及治疗肾功能受损或对高剂量IL-2治疗不耐受的肾细胞癌患者的方法。

背景

白介素-2(IL-2)是天然杀伤细胞(NK)和T-细胞增殖及功能的强效刺激物(Morgan等，(1976)Science 193：1007-1011)。该天然产生的淋巴因子单用或与淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)联用均显示具有抵御各种恶性肿瘤的抗肿瘤活性(参见，例如Rosenberg等，N.Engl.J.Med.(1987)316：889-897；Rosenberg，Ann.Surg.(1988)208：121-135；Topalian等，J Clin.Oncol.(1988)6：839-853；Rosenberg等，N.Engl.J.Med.(1988)319：1676-1680；和Weber等，J.Clin.Oncol.(1992)10：33-40)。已报道了用Proleukin(加利福尼亚，Emeryville的Chiron Corporation的一种可商品化购得的IL-2制剂)治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者中IL-2的抗肿瘤活性。其它疾病，包括淋巴瘤也显示对IL-2治疗有反应(Gisselbrecht等，Blood(1994)83：2020-2022)。然而，获得对肿瘤生长阳性治疗结果所用的高剂量IL-2常导致严重副作用，包括发热和寒颤、低血压和毛细血管渗漏(血管渗漏综合征或VLS)及神经学改变(参见，例如Duggan等，J Immunotherapy(1992)12：115-122；Gisselbrecht等，Blood(1994)83：2081-2085；Sznol和Parkinson，Blood(1994)83：2020-2022)。

转移性肾细胞癌(RCC)通常对化疗(单用一种药物或联用多种药物)耐受。采用免疫疗法，特别是用IL-2观察到更大成功。用高剂量静脉内IL-2治疗可在约15％患者中导致目标肿瘤反应(objective tumor responses)，其中一些持续时间长。然而，给予高剂量IL-2可伴有毛细血管渗漏综合征，这可导致严重的有时致命的低血压和器官灌注降低。这些毒性常将IL-2的应用限制于由给药经验丰富的医师诊治的高度选择性患者组。已探索单用合较低剂量的IL-2或联用其它生物药物，例如干扰素-α和皮下给药方案来致力于开发对该疾病更广泛适用的疗法(参见，例如Nieken等，Cancer Biother.Radiopharm.(1996)11：289-295；Sleijfer等，J.Clin.Oncol.(1992)10：1119-1123；Lessoni等，Anticancer Res.(2002)22：1061-1-1064；Tourani等，J.Clin.Oncol.(1998)16：2505；Schiller等，Cancer Res.(1993)53：1286-1292)。

仍需要能降低毒性同时提高疗效的治疗肾细胞癌患者的改进疗法。

发明概述

本发明提供用IL-2治疗肾细胞癌的有效方法。与以前高剂量IL-2治疗所用的剂量相比，该方法利用较低剂量的IL-2来降低毒性。如本文的实施例所述，该治疗方案能明显抑制肿瘤生长并降低不良副作用，为不能耐受高剂量IL-2治疗的患者提供了替代治疗方法。

在一方面，本发明提供治疗肾细胞癌人患者的方法。在某些实施方式中，患者肾功能受损。在某些实施方式中，肾细胞癌有转移。在某些实施方式中，患者不能耐受高剂量IL-2治疗。

在一个实施方式中，所述方法包括：a)每天分1-3剂给予1-52MIU剂量的IL-2，每周3-6天，重复1-24周；和b)停止IL-2给药1-4周。

在一个实施方式中，所述方法包括：a)每5天-1个月给予1-52MIU剂量的IL-2，重复1-24周，其中IL-2与聚乙二醇或聚氧乙烯化多元醇共价偶联；和b)停止IL-2给药1-4周。

在还有一实施方式中，所述方法包括：a)每天分1-3剂给予9-18MIU剂量的IL-2，每周3-6天，重复1-24周；b)停止IL-2给药1-4周；c)每天分1-3剂给予9MIU剂量的IL-2，每周3-6天，重复1-24周；和d)停止IL-2给药1-4周。