[发明专利]纳米微粒坎地沙坦制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的纳米微粒组合物。所述坎地沙坦颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。本发明的组合物用于治疗高血压或相关的心血管病患。

发明背景

A.关于纳米微粒组合物的背景

美国专利第5,145,684号(“′684专利”)中首次描述的纳米微粒组合物是由难溶性治疗剂或诊断剂组成的颗粒，所述颗粒具有吸附于其表面的非交联表面稳定剂。′684专利没有描述苯并咪唑衍生物的纳米微粒组合物。

例如，制备纳米微粒组合物的方法在下述专利中描述：美国专利第5,518,187和5,862,999号，两篇都题为“研磨药物的方法(Methodof Grinding Pharmaceutical Substances)”；美国专利第5,718,388号，题为“研磨药物的连续方法(Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances)”；和美国专利第5,510,118号，题为“制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法(Process of Preparing TherapeuticCompositions Containing Nanoparticles)”。

例如，纳米微粒组合物还在下述专利中描述：美国专利第5,298,262号，题为“离子浊点改性剂预防灭菌过程中颗粒聚集的应用(Use of Ionic Cloud Point Modifier to Prevent Particle AggregationDuring Sterilization)”；美国专利第5,302,401号，题为“降低冷冻干燥过程中颗粒尺寸增加的方法(Method to Reduce Particle Size GrowthDuring Lyophilization)”；美国专利第5,318,767号，题为“用于医学成像的X射线造影组合物(X-Ray Contrast Compositions Useful inMedical Imaging)”；美国专利第5,326,552号，题为“使用高分子量非离子表面活性剂用于纳米微粒X射线血池造影剂的新颖制剂(NovelFormulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast AgentsUsing High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)”；美国专利第5,328,404号，题为“使用碘化芳香丙二酸酯X射线成像的方法(Methodof X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates)”；美国专利第5,336,507号，题为“使用带电磷脂减少纳米颗粒聚集(Use ofCharged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation)”；美国专利第5,340,564号，题为“含有Olin 10-G以防止颗粒聚集并增加稳定性的制剂(Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent ParticleAggregation and Increase Stability)”；美国专利第5,346,702号，题为“使用非离子浊点改性剂以最小化灭菌过程中的纳米颗粒聚集(Useof Non-Ionic Cloud Point modifiers to Minimize NanoparticulateAggregation During Sterilization)”；美国专利第5,349,957号，题为“非常小的磁性右旋糖苷颗粒的制备和磁性(Preparation and MagneticProperties of Very Small Magnetic-Dextran Particles)”；美国专利第5,352,459号，题为“使用纯化的表面改性剂以防止灭菌过程中的颗粒聚集(Use of Purified Surface modifiers to Prevent Particle AggregationDuring Sterilization)”；美国专利第5,399,363和5,494,683号，两篇都题为“表面改性的抗癌剂纳米颗粒(Surface Modified AnticancerNanoparticles)”；美国专利第5,401,492号，题为“作为磁共振增强剂的不溶于水的非磁性锰颗粒(Water Insoluble Non-MagneticManganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents)”；美国专利第5,429,824号，题为“泰洛沙伯作为纳米微粒稳定剂的应用(Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer)”；美国专利第5,447,710号，题为“使用高分子量非离子表面活性剂制备纳米微粒X射线血池造影剂的方法(Method for Making Nanoparticulate X-RayBlood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionicSurfactants)”；美国专利第5,451,393号，题为“用于医学成像的X射线造影组合物(X-Ray Contrast Compositions Useful in MedicalImaging)”；美国专利第5,466,440号，题为“口服的胃肠道诊断X射线造影剂与药学可接受粘土结合的制剂(Formulations of OralGastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination withPharmaceutically Acceptable Clays)”；美国专利第5,470,583号，题为“制备含有带电磷脂的纳米颗粒组合物以减少聚集的方法(Methodof Preparing Nanoparticle Compositions Containing ChargedPhospholipids to Reduce Aggregation)”；美国专利第5,472,683号，题为“纳米微粒诊断混合氨基甲酸酐作为X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydridesas X-Ray Contrast Agents for  Blood Pool and Lymphatic SystemImaging)”；美国专利第5,500,204号，题为“纳米微粒诊断二聚体作为X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(NanoparticulateDiagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging)”；美国专利第5,518,738号，题为“纳米微粒NSAID制剂(Nanoparticulate NSAID Formulations)”；美国专利第5,521,218号，题为“作为X射线造影剂使用的纳米微粒碘二帕胺衍生物(Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-RayContrast Agents)”；美国专利第5,525,328号，题为“纳米微粒诊断Diatrizoxy酯X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(NanoparticulateDiagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging)”；美国专利第5,543,133号，题为“制备含有纳米颗粒的X射线造影组合物的方法(Process of Preparing X-RayContrast Compositiohs Containing Nanoparticles)”；美国专利第5,552,160号，题为“表面改性的NSAID纳米颗粒(Surface Modified NSAID Nanoparticles)”；美国专利第5,560,931号，题为“作为易消化油或脂肪酸中纳米微粒分散体的化合物制剂(Formulatiohs ofCompounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or FattyAcids)”；美国专利第5,565,188号，题为“作为纳米颗粒表面改性剂的聚亚烷基嵌段共聚物(Polyalkylene Block Copolymers as Surfacemodifiers for Nanoparticles)”；美国专利第5,569,448号，题为“作为纳米颗粒组合物稳定剂涂层的硫酸化非离子嵌段共聚物表面活性剂(Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatingsfor Nanoparticle Compositions)”；美国专利第5,571,536号，题为“作为易消化油或脂肪酸中纳米微粒分散体的化合物制剂(Formulations ofCompounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or FattyAcids)”；美国专利第5,573,749号，题为“纳米微粒诊断混合的羧酸酐作为X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(NanoparticulateDiagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging)”；美国专利第5,573,750号，题为“诊断成像的X射线造影剂(Diagnostic Imaging X-Ray ContrastAgents)”；美国专利第5,573,783号，题为“带有保护性罩面层的可再分散的纳米微粒薄膜基质(Redispersible Nanoparticulate FilmMatrices With Protective Overcoats)”；美国专利第5,580,579号，题为“由高分子量线性聚(氧化乙烯)聚合物稳定化的纳米颗粒在胃肠道内的位点特异性粘合(Site-specific Adhesion Within the GI Tract UsingNanoparticles Stabilized by High Molecular Weight，Linear Poly(ethyleneOxide)Polymers)”；美国专利第5,585,108号，题为“口服胃肠道治疗剂与药学可接受粘土结合的制剂(Formulations of OralGastrointestinal Therapeutic Agents in Combination withPharmaceutically Acceptable Clays)”；美国专利第5,587,143号，题为“氧化丁烯-氧化乙烷嵌段共聚物表面活性剂作为稳定剂涂层用于纳米微粒组合物(Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block CopolymersSurfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions)”；美国专利第5,591,456号，题为“磨碎的萘普生与羟丙基纤维素作为分散体稳定剂(Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose asDispersion Stabilizer)”；美国专利第5,593,657号，题为“由非离子和阴离子稳定剂稳定的新颖的钡盐制剂(Novel Barium SaltFormulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers)”；美国专利第5,622,938号，题为“用于纳米晶体的基于糖的表面活性剂(SugarBased Surfactant for Nanocrystals)”；美国专利第5,628,981号，题为“口服胃肠诊断X射线造影剂和口服胃肠治疗剂的改良制剂(Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-RayContrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents)”；美国专利第5,643,552号，题为“纳米微粒诊断混合碳酸酐作为X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(Nanoparticulate Diagnostic MixedCarbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging)”；美国专利第5,718,388号，题为“磨碎药物的连续方法(Continuous Method of Grinding PharmaceuticalSubstances)”；美国专利第5,718,919号，题为“含有布洛芬R(-)对映体的纳米颗粒(Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer ofIbuprofen)”；美国专利第5,747,001号，题为“含有倍氯米松纳米颗粒分散体的气溶胶(Aerosols Containing Beclomethasone NanoparticleDispersions)”；美国专利第5,834,025号，题为“减少静脉给药的纳米微粒制剂诱导的不利生理反应(Reduction of IntravenouslyAdministered Nanoparticulate Formulation Induced AdversePhysiological Reactions)”；美国专利第6,045,829号，题为“使用纤维素表面稳定剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂(Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)”；美国专利第6,068,858号，题为“使用纤维素表面稳定剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂的制备方法(Methods ofMaking Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)”；美国专利第6,153,225号，题为“纳米微粒萘普生的可注射制剂(InjectableFormulations of Nanoparticulate Naproxen)”；美国专利第6,165,506号，题为“纳米微粒萘普生的新固体剂型(New Solid Dose Form ofNanoparticulate Naproxen)”；美国专利第6,221,400号，题为“使用人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂治疗哺乳动物的方法(Methods of Treating Mammals Using NanocrystallineFormulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)ProteaseInhibitors)”；美国专利第6,264,922号，题为“含有纳米颗粒分散体的喷雾气溶胶(Nebulized Aerosols Containing  NanoparticleDispersions)”；美国专利第6,267,989号，题为“防止纳米颗粒组合物中晶体生长和颗粒聚集的方法(Methods for Preventing CrystalGrowth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions)”；美国专利第6,270,806号，题为“使用PEG衍生的脂质作为表面稳定剂用于纳米微粒组合物(Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizersfor Nanoparticulate Compositions)”；美国专利第6,316,029号，题为“快速崩解固体口服剂型(Rapidly Disintegrating Solid Oral DosageForm)”；美国专利第6,375,986号，题为“包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同组合的固体剂型纳米微粒组合物(SolidDose Nanoparticulate Compositions Comprising a SynergisticCombination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl SodiumSulfosuccinate)”；美国专利第6,428,814号，题为“具有阳离子表面稳定剂的生物粘附的纳米微粒组合物(Bioadhesive NanoparticulateCompositions Having Cationic Surface Stabilizers)”；美国专利第6,431,478号，题为“小规模磨机(Small Scale Mill)”；美国专利第6,432,381号，题为“将药物靶向递送至上和/或下胃肠道的方法(Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or LowerGastrointestinal Tract)”；美国专利第6,592,903号，题为“包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同组合的纳米微粒分散体(Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of aPolymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate)”；美国专利第6,582,285号，题为“用于卫生湿磨的装置(Apparatus forsanitary wet milling)”；美国专利第6,656,504号，题为“包含无定形环孢霉素的纳米微粒组合物(Nanoparticulate Compositions ComprisingAmorphous Cyclosporine)”；美国专利第6,742,734号，题为“用于磨碎物质的系统和方法(System and Method for Milling Materials)”；美国专利第6,745,962号，题为“小规模磨机及其方法(Small Scale Milland Method Thereof)”；美国专利第6,811,767号，题为“纳米微粒药物的液滴气溶胶(Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs)”；和美国专利第6,908,626号，题为“具有速释和控释特征组合的组合物(Compositions having a combination of immediate release andcontrolled release characteristics)”；美国专利第6,969,529号，题为“包含乙烯吡咯酮和醋酸乙烯酯共聚物作为表面稳定剂的纳米微粒组合物(Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers)”；美国专利第6,976,647号，题为“用于磨碎物质的系统和方法(System and Method forMilling Materials)”；其全部通过引用特别结合入本文。另外，2002年1月31日公布的题为“控释纳米微粒组合物(Controlled ReleaseNanoparticulate Compositions)”的美国专利申请第20020012675A1号描述了纳米颗粒组合物，并通过引用特别结合入本文。