[发明专利]新的次膦酸氨基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的次膦酸氨基酸(phosphinic amino acid)化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。

本发明的次膦酸氨基酸化合物具有同时抑制血管紧张素I转化酶(ACE)和内皮素转化酶(ECE)的值得注意的性质。

在血管活性肽——一方面是血管收缩剂(血管紧张素II，内皮素1)和另一方面是血管扩张剂(利尿钠因子，缓激肽)——之间存在的平衡构成了调节动脉压的重要要素。那些肽的合成和降解处于各种酶的控制之下，其中三种锌金属蛋白酶似乎起最重要的作用：

-血管紧张素I转化酶(ACE)，其一方面将无活性的十肽——血管紧张素I转化为有活性的八肽——血管紧张素II，另—方面将缓激肽降解为无活性的肽，

-内皮素转化酶(ECE)，其将大血管内皮素-1切割形成内皮素-1，并且似乎以较低程度参与缓激肽的降解，

-中性肽链内切酶(NEP)，其使得心钠素(ANP)和缓激肽失活形成无活性的肽。

血管紧张素II是血管收缩剂和抗尿钠排泄的八肽。内皮素是约20个氨基酸的血管收缩剂和抗尿钠排泄的多肽，含有连接半胱氨酸残基的二硫桥。缓激肽是血管扩张剂和利尿钠九肽。

血管紧张素II、内皮素和缓激肽是迄今被认为在调节血管紧张度、心血管重塑和水电解质内稳态中有牵连的最重要的多肽。它们的代谢基本由三种酶——ACE、ECE和NEP——来控制。

动脉高血压以及还有其它心血管疾病的特征在于，由于在肾-心血管范围总体而言起有害作用(水钠贮流、心血管肥大等)的血管收缩性肽的肽平衡的失衡。虽然在二十世纪八十年代通过选择性ACE抑制剂的方式作出了巨大治疗进步，但是新化合物的开发被发现对于更进—步改善高血压患者的血压控制以及他们的预期寿命(对重要心血管风险因子的有益作用)而言是必要的。

因此，三种金属蛋白酶ACE、ECE和NEP显示为治疗心血管疾病的有希望的靶标。因此，为了对抗血管紧张素II和内皮素-1的有害的血管收缩剂效应和为了促进ANP和缓激肽的保护性血管扩张剂效应，已经开发了ACE、NEP和ECE抑制剂。

已知大量具有一种或其它那些活性的化合物。大量专利申请描述了可用作ACE和ECE抑制剂和可用作混合型ACE/NEP和ECE/NEP抑制剂的氨基酸化合物。

专利说明书US 4,396,772描述了选择性ACE抑制剂，其已经用作抗高血压剂达若干年。所述化合物的结构包括：

专利说明书WO 97/32874和US 5,476,847描述了作为ECE抑制剂的化合物。所述化合物的结构包括：

·在专利说明书WO 97/32874中，

·在专利说明书US 5,476,847中，

根据专利申请WO 95/35302，某些具有ECE抑制活性、可用于治疗心血管疾病的次膦酸化合物是已知的。所述化合物的结构包括：

还已经合成并临床试验了混合型ACE/NEP抑制剂(“血管肽酶抑制剂”类别)。混合型ACE/NEP抑制剂在专利说明书WO 97/24341、WO96/22998、WO 93/08142和EP 0,723,974中有述及。所述化合物为肽的磺酸化衍生物。

在Bioorganic and Medical Chemistry Letters，1996，6(11)，1257-1260中，描述了具有混合型ACE/NEP抑制活性、可用于治疗心血管疾病的次膦酸化合物。那些化合物的结构包括：