[发明专利]S1P受体调节剂的眼科应用

说明书

本发明涉及S1P受体激动剂在生产用于治疗眼部病症的药物中的应用。

根据本发明可被治疗的眼部病症通常包括直接或间接的涉及视网膜或角膜细胞变性特别是细胞凋亡的眼部疾病和病症。本文所指的眼部病症包括广义上的缺血性视网膜病变、前部缺血性视神经病、所有类型的视神经炎、干性(干AMD)和湿性(湿AMD)的年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜剥离、色素性视网膜炎(RP)、斯塔加特病、Best卵黄样视网膜变性、莱伯氏先天性黑蒙和其他遗传性视网膜变性、病理性近视、早产儿视网膜病变，以及莱伯氏遗传性视神经病、角膜移植或角膜屈光手术的后遗效应、干燥性角膜结膜炎(KCS)或干眼症和疱疹性角膜炎。

优选的所述眼部病症选自：

干性年龄相关性黄斑变性(干AMD)、湿性年龄相关性黄斑变性(湿AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)、色素性视网膜炎(RP)和干燥性角膜结膜炎(KCS)，而且更优选的所述病症选自：

干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿(DME)和增生性糖尿病性视网膜病(PDR)。

同样优选的所述病症是增生性糖尿病性视网膜病(PDR)。

同样优选的所述病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)。

同样优选的所述病症是干燥性角膜结膜炎(KCS)。

高度优选的所述病症选自干性年龄相关性黄斑变性和湿性年龄相关性黄斑变性。

在本说明书中，术语“治疗”指预防性或防止性的治疗以及治愈性或疾病缓解性的治疗，包括对存在患有或怀疑患有该疾病的风险的病人和受困于疾病或医学症状的已患病或已被诊断的患者的治疗。

S1P受体激动剂是作为激动剂在一种或多种鞘氨醇-1磷酸受体，例如S1P1到S1P8上传递信号的化合物。结合在S1P受体上的激动剂可以，例如导致胞内异源三聚体的G蛋白解离为Gα-GTP和Gβγ-GTP，和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号通路/激酶的活化。

S1P受体激动剂通常是鞘氨醇的类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物，

其中Z是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、苯基、被羟基取代的苯基、被1到3个选自卤素、C_3-8环烷基、苯基和被羟基取代的苯基的取代基所取代的C_1-6烷基，或CH₂-R_4z，其中R_4z是羟基、酰氧基或式(a)的残基，

其中Z₁是直键或氧，优选氧；

R_5z和R_6z各自独立的是氢或任选的被1、2或3个卤原子取代的C_1-4烷基；

R_1z是羟基、酰氧基或式(a)的残基；且R_2z和R_3z各自独立的是氢、C_1-4烷基或酰基。

式X的基团是作为端基连接于一个部分上的官能团，所述的部分是亲水或亲脂性的并且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基，其结果是所得到的其中Z和R_1z中至少有一个是或包含式(a)的残基的分子作为激动剂在一种或多种鞘氨醇-1磷酸受体上传递信号。

优选的S1P受体激动剂的例子是，例如：

-在EP627406A1中披露的化合物，例如式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物，

其中R₁是直链或支链的(C_12-22)链，

-其可以在链中含有选自双键、三键、氧、硫、其中R₆是氢、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基的NR₆和羰基的键或杂原子，和/或

-其可以含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、肟基、羟基或羧基；或者

R₁是