[发明专利]含有类固醇激素的片剂

说明书

本发明涉及一种用于经粘膜施用类固醇激素的膜状体系形式的药物组合物。

对于类固醇激素，已描述了多种施用形式。除了常见的口服给药外，还提供植入物、膏药和凝胶。这些给药形式目的在于连续、尽可能均匀地经较长时间释放类固醇激素。但对于不同的应用而言，还希望一种能够导致血液中类固醇激素的浓度快速升高的施用方式。例如在男性睾酮缺乏时为了恢复生理状态，必须达到早晨的浓度峰。对此前提条件是快速吸收激素和高的生物利用率，以便在较短时间内达到高的血液浓度。

快速释放活性物质可以通过经粘膜给药而实现。为此已知有给药形式，其在水性环境例如在口腔中会分解。颊内给药体系如膏药、含片、口香糖、膜和熔化的片是已知的。

在此特别提到膜状体系，所谓的片剂(US5,948,430)。在口腔中服用片层剂后，活性物质释放到环境中。为了实现活性物质在血液中浓度快速升高，尤其取决于通过口腔粘膜快速吸收活性物质。差的溶解性或吸收不能通过增大片层剂而任意加以补偿，因为片层尺寸受口腔尺寸的限制，并且厚的片层剂很缓慢地溶化。

在片层剂中含有的药物活性物质分别依据颊内或舌下的吸收位置而定通过口腔粘膜而被吸收。该施用类型与经口给药相比表现出多种优点，例如规避了第一次通过效应、较快发挥作用以及避免了胃肠代谢。

在研究颊内或舌下给药体系时，粘膜粘着起到关键作用。结合生物膜粘蛋白层的材料通常被称为″粘膜粘性的″。粘膜粘性的聚合物以多种给药形式一再使用，从而使特定的活性物质通过经由不同的粘膜给药而成为可全身性生物利用的。属于这种药物制剂聚合物的片剂、膏药、条、膜、半固体和粉末必须具有特定的理化性质，以便是粘膜粘性的。因此，这种聚合物必须由于大量形成氢键的基团主要是阴离子亲水性的，具有在粘膜组织表面上足够的可润湿性以及具有足够的柔韧性，以便渗透过粘膜或组织间隙。

不过，在研究颊内和舌下给药体系时的主要问题是活性物质流过粘膜上皮组织的流速低，这导致活性物质的生物利用率低。

药物进入人的口粘膜的能力尤其取决于药物的脂溶性，这由油/水分配系数表达。对于羧酸、烷基苯基-乙酸、脂肪酸、苯丙胺和氟苯丙胺、乙酰苯胺和类固醇而言，可以示例性表现出这种关系。

对于类固醇而言，表明，其颊内吸收依照双指数函数关系取决于油/水分配系数。对于舌下吸收而言，认为logP值介于1.6和3.3之间是有利的。对于一系列黄体酮衍生物而言，可以表明，随着logP减小(亲水性增大)，通过粘膜的吸收的速度常数也减小。

由于颊内吸收形成两个平行的路径，因此假设，在水和油中具有几乎相同的溶解性的物质最易渗透。不过，然而结果发现确是相反的，在同系列中，渗透随着疏水性增加而降低。

评价活性物质通过颊内粘膜的吸收的其它参数是理化性质，如溶解性和溶解速度。活性物质在口腔中存在的介质中的溶解性决定了描述扩散压力的浓度梯度。高的溶解性产生高的扩散压力。在口腔中存在的液体体积仅有几毫升。

本文所述的类固醇激素在所提供的体积中的溶解性为30μg至最大1mg。对于所有物质而言，医药应用所需的量却都明显在此之上。US 6,264,981描述了接受该挑战的多种可能性。对于弱酸和碱，亦即可离子化的物质，在US 6,264,981中描述了缓冲的制剂。缓冲导致，该文所述的物质以离子化的形式，因而以更好溶解的盐形式存在。不过，这里所述的类固醇激素不能没有困难地转化为盐形式。

测试了不同的化学物质在经粘膜的应用中作为渗透和吸收增强剂的可使用性，其中相容性和安全性最重要。在为提高粘膜吸收所需的浓度下，许多已知的渗透增强剂的使用却可能导致刺激和/或损害粘膜。

由于渗透增强剂″per definitionem″损害粘膜，所以用这种渗透增强剂进行渗透增强的严重缺点是破坏颊粘膜，例如上细胞层丧失和桥粒数减少以及颊上皮受盐、十二烷基硫酸钠或胆汁酸的刺激。