[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的有机化合物，它们的用途和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物(特别是芳族化合物)，作为药物使用的有机化合物，所述有机化合物用于生产治疗以β-淀粉样蛋白沉积为特征的病理和阿尔茨海默病所用的药物制剂的用途。本发明也涉及用于合成上述化合物的方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一般与衰老有关的神经变性综合征，其导致患者他们的认知和行为功能进行性恶化。引起AD的大多数情况在目前基本上是未知的。同样为此原因，即使一些特别针对认知症状控制的药物最近已经投放市场，目前仍然没有治疗法能够停止所述疾病的进行。这些药物-他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)利凡斯的明(Exelon)和加兰他敏(Reminyl)-共用相同的由乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制组成的作用机理。

虽然通过抑制AChE加强胆碱功能的神经传递是治疗与AD有关的认知症状的有用方法，但是最近已经提出，神经元的损失和作为结果的认知症状表现是与β-淀粉样蛋白质(Aβ)在某些脑区中过量产生相联系的生物化学事件级联的结果。Aβ肽是从作为一种类型I膜糖蛋白的APP的蛋白酶解获得的；所述肽序列部分位于APP的细胞外区域并且部分位于跨膜区域。

在病理性状况中，APP是由两种蛋白水解酶β-和γ-分泌酶加工的。由于作为膜aspartil蛋白酶的β-分泌酶(BACE)的作用，获得了从所述膜释放短片段(APPβ)，同时C端部分的99个氨基酸保持固定到所述膜。随后所述C99可以由另一种酶γ-分泌酶加工，产生Aβ肽。该蛋白质趋于聚集，形成细胞外的沉积物，其产生AD患者脑中的典型损害：老年斑块。这些斑块的存在在周围组织中产生炎性和氧化类型的响应，启动一系列毒性事件，包括τ蛋白质的磷酸化，原因在于炎症的酶类活化以及氧化的基团种类的形成。神经变性的进行来源于不可能控制这些有害作用的传播。因此需要尽可能在神经变性级联中发现能作为更加上游的药理学手段。而且，重要的是强调除其特征在于Aβ沉积的AD以外还存在其它病理学。这些病理学包括：唐氏综合征，与“荷兰型”淀粉样变有关的遗传性脑溢血，与慢性炎症有关的淀粉样变，与多发性骨髓瘤及其它B淋巴血细胞体液不调有关的淀粉样变，与II型糖尿病有关的淀粉样变，与源自pryons诸如克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施综合征、库鲁病的疾病有关的淀粉样变和羊中的痒病(WO02/00603)。

在用于治疗AD的药物产品领域，专利申请PCT/IT03/00227导致新种类的2，5-双-二氨基-[1，4]苯并醌衍生物的鉴定，其已经连同其它性质表明用于治疗哺乳动物中AD的相对高的活性。

从以上，清楚的是，对于制造新的用于治疗AD有效的药物仍然存在相当大的需要。

发明内容

本发明的目的是提供可以有利地用于治疗AD的化合物。

根据本发明，提供有机化合物，作为药物使用的有机化合物，用于治疗AD的有机化合物的用途，和合成这些化合物的方法，如随后的独立权利要求中、直接或间接从属于所述独立权利要求的任何一项权利要求所限定。

除非明确另外说明，下列术语具有在下面指出的含义。

在本文中，术语“药物上可接受的盐”是指保持原始化合物生物学性质的盐。用于制备这些盐的方法的非限制性实例包括：将无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和类似的)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、甲烷磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸和类似的)加入到初始化合物的游离碱；初始化合物的酸质子与金属阳离子(例如碱金属或铝的阳离子或类似的)的置换；初始化合物的酸质子传递到有机碱(例如二甲胺、三乙胺和类似的)以及与所述有机碱的配位作用。除非另有说明，本发明的化合物将被理解为包含它们的药物上可接受的盐。

在该文中，术语“前药”是指在体内转化成药理学活性物质的试剂。前药相对于相应的药理学活性物质可以具有一些优势。例如，它可以更容易地施用至患者和/或具有更大的溶解度和/或更好的经过细胞膜的能力。本发明的化合物将被理解为包含它们的前药的任何一种。本发明的化合物可以作为另外的药理学活性物质的前药。

该文的一些化合物可以具有一个或多个不对称中心；这些化合物可以因此作为(R)-或(S)-立体异构体或者作为它们的混合物产生。除非另有说明，该文中鉴定的化合物将被理解为包括独立获得的同分异构体和它们的混合物，外消旋的或另一个种类。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在现有技术中是已知的(见，例如，“Advanced Organic Chemistry”，第4版L.March，John Wiley and Sons，纽约，1992)。