[发明专利]基于PEGT/PBT嵌段共聚物的控制释放组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于控制释放活性化合物的药物组合物。所述组合物为聚合微粒、原位凝胶或固体植入物的形式。它们为基于可生物降解的聚合物，且特别地可用于控制递送治疗性蛋白质或肽。而且，本发明涉及包含在所述组合物中的聚合微粒及制备这些微粒的方法。在进一步的方面，本发明涉及包含所述组合物的药盒，及该药盒的用法。

发明背景

已经开发了具有缓慢药物释放性质的肠胃外剂型以满足改善药物物质治疗用途的需要，由于所述药物的物理化学性质，其不能口服给药，且因为其具有相对短半衰期，所以必须频繁地注射。频繁的注射对患者是不舒服的，如果必须由医生或护士进行注射，它们也相当昂贵。不适和疼痛的感觉可导致患者的不顺从性并危害治疗的成功。

目前，不能通过方便的口服途径给药的药物物质的数量增加了，主要是由于药物领域生物技术的新发展，其已导致高度有效的肽和蛋白质药物的数量增加。然而，可能除了某些较小的肽外，这些化合物在胃肠液中相对不稳定，更重要的是，作为可以实质性的程度通过肠粘膜吸收的物质，这些化合物过于大且亲水。对于这些药物物质中的某些，正在研究可注射的或可植入的控制释放剂型，以降低给药频率，从而减少患者不适并获得高水平的顺应性和治疗成功性。

肠胃外控制释放剂型通常为宏观(macroscopic)、固体单一单位或多单位植入物(如聚合棒(polymeric rods)和糯米纸囊剂)、微粒混悬液的形式，最近也可以为凝胶剂形式，包括原位形成的凝胶剂。载有药物的固体植入物为作为不可降解的聚合、陶瓷或金属设备获得，其在指定的药物作用期后必须手术除去，或者可作为可生物降解的聚合形式获得，其不需要除去。不可降解的植入物的一个实例为Bayer的Viadur其在一年期间释放肽药物、亮丙立德。可生物降解的植入物的一个实例为AstraZeneca的Zoladex其为分别能在一个月和三个月期间释放肽药物戈舍瑞林的聚合棒。

在市场引入第一种可生物降解的植入物之后不久，控制释放微粒面世，如Takeda的Lupron储库制剂，其分别在一个月、三个月和四个月期间释放亮丙立德。为了注射这种微粒，必须将它们悬浮在水性载体中。然而，为了稳定性的原因，储库微粒通常不能作为含水混悬液储存，但是它们必须由干燥粉末重构。

载有药物的微粒的多种设计和其制备方法描述在E．Mathiowitz等，Microencapsulation，in：Encyclopedia of Controlled Drug Delivery(ed．E．Mathiowitz)，Vol.2，p.493-546，John Wiley & Sons(1999)中，将其引入本文作为参考。

为了能够通过特定的细针注射药物递送系统以提供增加的患者舒适性，近年来，药物递送科学家开始研发能形成皮下或肌肉储库的可注射的凝胶剂。在其中一种构思中，凝胶制剂设计成其为高度地剪切稀化的和触变的。通过在给药前施加剪切力，大幅降低了这些凝胶剂的粘度，使能用相对小的针注射，而凝胶强度在给药后慢慢地恢复。根据另一种构思，将液体组合物配制成在给药后能响应其环境，如pH、温度、离子强度变化形成凝胶。根据第三种方法，注射包括非水溶剂的液态聚合物制剂。在给药时，溶剂自注射部位扩散，导致聚合颗粒沉积或形成凝胶。

可生物降解的可注射的凝胶剂已经详细地由A．Hatefi等在JournalofControlled Release 80(2002)，9-28中论述了，将其引入本文作为参考。

已经用一些活性化合物如亮丙立德、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林证实了用于控制释放的几种聚合载体的治疗有效性，所述载体特别是乳酸和乙醇酸的聚合物和共聚物，所述活性化合物全都为具有非常大的治疗指数的肽，即甚至在远高于治疗有效浓度的水平下也具有非常低的毒性。相反，耐受性较低的活性化合物如红细胞生成素和干扰素还没有成功地研究出控制释放剂型，而其精确控制的递送对于获得治疗效果而没有不可耐受的副作用是必需的。主要的困难为在较早成功的产品中使用的可生物降解的聚合载体显然不能提供零级或接近零级释放曲线(profile)。相反，在给药时，它们产生非常不理想的初始突释。而且，乳酸和乙醇酸聚合物和共聚物的自催化的降解也可在药物释放后期导致剂量倾泻。另一方面，已经作为用于治疗化合物的改善的控制释放载体讨论的其它新的聚合物不具有聚(丙交酯)和聚(乙交酯)的安全记录。

因此，存在新的聚合递送系统的需要，其具有证实的生物相容性，但是其也能比之前使用的载体更好地控制相对有毒的治疗化合物的释放。