[发明专利]HIMBACINE类似物的合成

说明书

发明领域

本申请公开制备himbacine类似物的新方法，这些类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。本文中公开的发明与对应于美国专利临时申请序号60/643,927；60/644,464；和60/644,428的共同待审专利申请中公开的那些有关，所有四件申请在同一天提交。

发明背景

已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性，且已知凝血酶受体存在于此类细胞类型例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生性疾病；和其中凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。参见例如美国专利6,063,847，其公开内容通过引用结合到本文中。

一种凝血酶受体拮抗剂是化合物A及其盐：

该化合物是由himbacine衍生的可口服生物利用的凝血酶受体拮抗剂。化合物A可由化合物2A合成：

其中R₂选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，且R₃、R₄和R₅各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；或R₄和R₅与它们连接的碳原子一起形成5元-7元环，该环具有0-3个杂原子环成员。

合成相似himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的方法在美国专利号6,063,847和美国专利申请号10/412,982中公开，合成具体himbacine类似物的酸式硫酸盐的方法在美国专利申请号10/755,066中公开，它们的公开内容通过引用结合到本文中。

发明概述

本申请提供由化合物2A制备himbacine类似物的改进方法。该改进方法可允许至少一个更容易的结晶纯化、更容易的可量测性，且改进方法产生需要的对映体。

本发明的一个方面是制备化合物1的方法：

其中R₁和R₂各自独立选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；且R₈选自卤素、-CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-COOR₉，其中R₉选自H、C₁-C₆烷基、苯基和苄基，所述方法包括：

(a)将化合物2A还原：

其中R₂定义同上，且R₃为H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基；R₄和R₅各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；或R₄和R₅与它们连接的碳原子一起形成5元-7元环，该环具有0-3个杂原子环成员，形成2B：

然后将2B水解，得到式3化合物：

其中R₂定义同上；

(b)使化合物3胺化，得到化合物4：

其中R₂定义同上，且R₆和R₇各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；

(c)将化合物4转化为化合物5：

其中R₁和R₂定义同上；

(d)将化合物5转化为化合物6：

其中R₁和R₂定义同上；和

(e)使化合物6与化合物7反应：

制备化合物1。在某些实施方案中，将化合物7用碱处理，然后使负碳离子产物与化合物6反应。优选，碱是有机金属化合物。更优选，碱是有机锂化合物。还更优选，碱是LDA。

在某些实施方案中，R₁为烷基。在某些实施方案中，R₁为乙基。在某些实施方案中，R₈为3-氟。在某些实施方案中，R₂为烷基。在某些实施方案中，化合物7具有7A结构：

其中通过用磷酸酯将化合物8酯化，得到化合物7A，制备所述化合物7A：