[发明专利]喜巴辛类似物的手性炔丙醇和酯中间体的制备

说明书

发明领域

本申请公开了将一系列外消旋的炔丙醇转化成对应的(R)-对映体的新方法。本申请也公开了从其外消旋物对炔丙醇进行对映选择性的酯化，以制备(R)-酯。炔丙醇和手性酯可以用于制备化合物，例如，凝血酶受体拮抗剂。本文公开的发明涉及与美国临时申请系列号60/643,932、60/644,464、60/644,428相对应的共同未决专利申请中公开的内容，所有4篇申请已经在同一天提交。

发明背景

已知凝血酶在不同细胞类型中有多种活性，并且已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞的细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可以用于治疗血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生(fibroproliferative)紊乱，以及凝血酶及其受体起病理作用的其它紊乱。参见，例如，美国6,063,847，其公开内容引作参考。

考虑到凝血酶受体拮抗剂的重要性，一直对可升级的且高效的制备这些化合物的新方法感兴趣。在美国专利号6,063,847和美国公开号2004/0216437A1中，公开了合成类似的喜巴辛类似物凝血酶受体拮抗剂的方法，且在美国公开号2004/0176418A1中，公开了具体喜巴辛类似物的硫酸氢盐的合成，其公开内容在本文引作参考。

发明概述

在一个实施方案中，本申请教导了新的、简单的从式(II)化合物制备式(I)化合物的对映选择性方法：

从(II)制备(I)的方法包含：

(a)在有解离酶(resolving enzyme)存在下，使式(III)化合物

与羧酸酯、优选乙酸酯反应，以产生式(IV)和(V)化合物：

(b)磺化式(V)化合物，以产生式(VI)磺酸酯化合物：

所述式(VI)磺酸酯化合物通过用水洗涤去除，或通过将磺酸酯基团取代为乙酸酯基团，转化成式(IV)乙酸酯化合物；

(c)将式(IV)化合物转化成式(II)化合物；和

(d)用式(II)化合物酯化式(VII)化合物，

以产生式(I)化合物，

其中R₁和R₂各自独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基、链烯基、炔基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、单-和二-烷基酰胺基和单-和二-芳基酰胺基；

R₃选自：烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；

R₄和R₅各自独立地选自：H、羟基、氨基、硝基、酰胺基、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基-、烷氧基烷基、卤代(C₁-C₆烷基)-、二卤代烷基-、三卤代烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、芳基、烷基-芳基、芳基-烷基-、硫代烷基、烷基-硫代烷基、链烯基、羟基-烷基-、氨基烷基-、-C(O)OR₇、-C(O)NR₈R₉、-烷基-C(O)NR₈R₉、-NR₁₀R₁₁和N₁₀R₁₁-烷基，或R₄和R₅与它们所附着的碳一起，形成5-10个原子的杂芳基或杂环基团，其包含氢原子、1-9个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的氮可以与(C₁-C₄)烷基形成N-氧化物或季基团；

R₇、R₈和R₉各自独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、苯基和苄基；且

R₁₀和R₁₁各自独立地选自：H和(C₁-C₆)烷基。

应当指出，通过将磺酸酯基团取代为乙酸酯基团进行的式(VI)磺酸酯化合物向式(IV)乙酸酯化合物的转化，包含反转。

也可以通过包含下述步骤的方法，从式(VII)化合物制备式(I)化合物：

(a)活化式(VII)化合物，以产生式(VIII)化合物：

(b)在有酶存在下，使式(VIII)化合物与式(III)化合物反应：