[发明专利]结晶抑制剂及其在明胶胶囊中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及软胶胶囊组合物的稳定化，所述组合物包封水不溶性活性物质和结晶抑制剂的乳剂，其中所述结晶抑制剂为单酰基甘油。

背景技术

Lachmann，在″Theory and Practice of Industrial Pharmacy″，Lea和Febiger，Philadelphia，第二版中描述了三种不同类型的适于包封入软明胶胶囊的填充组合物。

1)填充组合物，其主要成分(例如赋形剂或溶剂)为与水不混溶性物质，比如油、脂肪、挥发(挥发性的)油、氯代烃、酯、醚、高级醇和有机酸。

2)填充组合物，其主要成分为水能混溶性、不挥发性物质，比如聚乙二醇或乳化剂。

3)填充组合物，其主要成分为水能混溶性、相对挥发性物质，比如甘油、丙二醇和苯甲醇。

填充组合物2和3被认为很难包封。例如，Lachmann声明3种组合物，特别是包含超过5％的水和低分子、有机、水溶性物质的那些(例如乙醇、酮和胺)不能被包封。

已知从生物高分子(例如多糖或蛋白质)制备凝胶剂会经历称为脱水收缩的现象。在该过程期间，大约来说，由于使大分子链彼此接近的分子内氢键且尤其是分子间氢键，包含在凝胶中的水被从分子间隙挤出。作为该现象的结果，包含在凝胶中的水最初被从物理凝胶边界挤出，转入周围环境。软明胶胶囊(即，以工业规模制备的由壳和填充组合物组成的胶囊)也经历脱水收缩，其中壳为从明胶凝胶制备，填充组合物包含活性成分(例如药品、化妆品、食品产品或食品添加剂)。

由于上述原因，如果填充组合物为2型或3型，很难制备具有明胶壳和填充组合物的软明胶胶囊。而且，由于下述原因，如果在包封后最初几小时期间，所述填充组合物与由于脱水收缩从明胶壳转入组分中的一定含量的水不相容，则也很难制备软明胶胶囊。因为下述原因之一，由于水不相容性，1型和2型填充组合物很难包封到明胶壳中：

a.胶囊组分(即填充物)为疏水性的，且几乎全都与水不混溶。在将所述成分封入明胶胶囊后，由于水从胶囊转入所述成分中，胶囊成分是分隔的。因此，水不溶性物质可容易结晶。

b.组分为疏水性的(亲脂性的)，但包含表面活性剂(tensides)，其中组合物的总HLB值为使所述组合物能够吸收(容许)一些含量的水。然而，可容许的水的含量通常少于由于脱水收缩转入所述成分中的水的含量。因此，产生W/O(油包水)乳剂，胶囊成分可逆地变得混浊。由于脱水收缩从壳转入胶囊组分中的水的含量通常为5至15％w/w。如果所述组分的组成能够吸收不超过10且特别不超过5wgt％的水而没有引起相分离，则出现混浊。

c.组分为亲脂性的，但包含这样的类型和量的表面活性剂(tenides)：其含量可以容许至少5％或至少10％w/w的来自脱水收缩的水。然而，所述组分的至少一种挥发性成分在水中显示出使得制备的胶囊不稳定的低溶解度。

与设计用于软明胶胶囊的上述类型组分的相关问题的解决方法包括下述的：

I.对于问题a(即疏水性组分问题)，由于它们的充分使用组成与水绝对不混溶性，水相在包封后分离，可在胶囊的干燥过程中再次吸收进入明胶壳。解决该问题的方法专利EP 00671901的目的。

II.对于问题b，由于向明胶组合物加入了结合水的物质，减少了从壳转入胶囊组分的水的含量。解决该问题的方法的一个实例在专利US 4,804,542中提供。所述结合水的物质可以为，例如淀粉、纤维素、奶粉、不吸湿的单、二和寡糖、硅酸镁、二氧化硅及其混合物。另外，可改变组成，以使得组分与水绝对不混溶，从而使组分转变成上述a)项中描述的组分(例如，挥发油的包封WO/95/09604，环孢素的包封)。

III.对于问题c，加入增加组分中挥发性成分的水溶性物质。这些物质包括，例如聚乙烯吡咯烷(Povidones，Kollidones)、聚氧乙烯山梨醇和聚乙二醇(参见EP 0120248 Bl)。