[发明专利]对核苷类似物敏感性降低的乙型肝炎病毒变异体及其用途

权利要求书

1.一种分离的HBV变异体，其在DNA聚合酶基因密码子181位至少含一个核苷酸突变，从而导致丙氨酸替换为丝氨酸，即rtA181S。

2.权利要求1的分离的HBV变异体，其中所述变异体对核苷类似物的敏感性降低。

3.权利要求2的分离的HBV变异体，其中所述变异体对核苷类似物阿德福韦和/或拉米夫定的敏感性降低。

4.权利要求1、2或3中任一项的分离的HBV变异体，其在DNA聚合酶基因中至少含另一个核苷酸突变，其中所述的另一个核苷酸突变在聚合酶基因的密码子204位，该突变可导致甲硫氨酸替换为除甲硫氨酸之外的其它氨基酸。

5.权利要求4的分离的HBV变异体，其中所述的另一个核苷酸突变可导致甲硫氨酸替换为异亮氨酸的氨基酸替代。

6.一种来源于权利要求1到5中任一项权利要求中所述的HBV变异体的分离的HBV多聚核酸或其片段，其中，所述的HBV多核酸或其片段包含可导致HBV变异体中的DNA聚合酶基因具有rtA181S氨基酸替代的核苷酸突变。

7.权利要求6的分离的HBV多聚核酸或其片段，其中，所述的分离的HBV多聚核酸或其片段包含另一个核苷酸突变，所述的另一个核苷酸突变可导致HBV变异体的DNA聚合酶基因中第204位密码子编码的甲硫氨酸的替换为除甲硫氨酸之外的其它氨基酸。

8.权利要求7的分离的HBV多聚核酸或其片段，其中，所述的HBV多核酸或其片段包含可导致HBV变异体DNA聚合酶基因的B结构域产生rtA181S替代的核苷酸突变，及可导致HBV变异体DNA聚合酶基因的C结构域产生rtM204I替代的核苷酸突变。

9.权利要求6到8中任一项的分离的HBV多聚核酸，其包含选自SEQ ID 2、SEQ ID 3、SEQ ID 5、SEQ ID 6和SEQ ID 7的多聚核酸。

10.一种HBV表达产物，其来源于权利要求6到9中任一项中所述的分离的HBV多聚核酸或其片段。

11.权利要求10的HBV表达产物，其包含选自SEQ ID 10、SEQ ID11、SEQ ID 13和SEQ ID 14的多聚氨基酸。

12.一种组合物，其包含权利要求1到5中任一项所述的分离的HBV变异体。

13.一种组合物，其包含权利要求6到9中任一项中所述的分离的HBV多聚核酸或其片段。

14.一种组合物，其包含权利要求10或11中所述的HBV表达产物。

15.一种权利要求1到5任一项中所述的分离的HBV变异体，或权利要求6到9任一项中所述的分离的HBV多聚核酸，或权利要求10或11中所述的HBV表达产物，或权利要求12或13中所述的组合物在筛选至少一种无交叉耐药性的抗HBV药物中的用途。

16.一种权利要求1到5任一项中所述的分离的HBV变异体，或权利要求6到9任一项中所述的分离的HBV多聚核酸，或权利要求10或11中所述的HBV表达产物，或权利要求12或13中所述的组合物在检测HBV变异体中的用途。

17.一种治疗感染HBV的患者的方法，其包括对所述患者给药核苷类似物，测定患者是否感染权利要求1到5任一项中所述的分离的HBV变异体，如果是，则给药所述患者至少一种无交叉耐药性的抗HBV药物。

18.一种检测生物样品中存在权利要求1到5任一项中所述的HBV变异体的方法，所述方法包括检测权利要求6到9任一项中的多聚核酸或其片段是否存在的步骤。