[发明专利]2－氮杂双环－[3.3.0]辛烷－3－羧酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备通式(I)的化合物的方法。

背景技术

这类化合物是一类非常有价值的用于制备生物活性试剂的中间体。例如，2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸可用于制备ACE抑制剂Ramipril_(N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基-丙基)-(S)-丙氨酰基-(S)-cis，endo-2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-S-甲酸)(A.Kleemann，J.Engel，Pharmaceutical Substances，4th Edition，page 1785，Thieme Verlag Stuttgart，2001)。

已经公开了很多制备外消旋2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸的方法，例如：

阳极氧化N-酰基环戊烷吡咯，随后进行氰化和水解(DE3151690)。

以双环-[3.3.0]-壬烷-2-酮为起始反应物通过贝克曼重排、卤化以及法沃斯基重排(DE 3151690)。

以环戊烯为起始反应物经由有机汞化合物(DE 3300316，R.Henning，H.Urbach，Tetrahdron Letters，24，5343-6(1983))。

以溴代环戊烯和丝氨酸为起始反应物，使用Bu₃SnH分子内环化中间体碘丙氨酸(DE 297620，H.Urbach，R.Henning，Heteterocycles 28，957-65(1989))。

通过氢化四氢环戊烷吡咯-2-羧酸(WO86/00896，US4,587,258)。

通过1，3-两极环加成甲亚胺(L.M.Harwood，L.C.Kitchen，Tetrahedron Lett.，34，6603(1993))。

可能的优选方法((A.Kleemann，J.Engel，PharmaceuticalSubstances，4th edition，page1785，Thieme Verlag Stuttgart，2001)；EP 79022；V.Teetz，R.Geiger，H.Gaul，TetrahedronLetters，25，4479-82(1984))包括：首先以丝氨酸为起始反应物，经过3步反应制备得到2-乙酰氨基-3-氯丙酸甲酯(DE 19941062)。将所得化合物与吡咯烷基环戊烯反应得到环戊酮基乙酰氨基丙酸甲酯。在强酸的作用下，伴随着酰胺基和酯基的断裂，上步所得化合物环化从而获得双环亚氨酯。随后催化氢化得到外消旋2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸。反应过程如方案1所示：

方案1：

该方法主要形成cis-endo构象的2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸，即，得到的主要是RRR-和SSS-化合物的混合物。为了拆分外消旋体，将羧酸转化为酯，优选苄基酯，然后通过与手性酸成盐将其拆分成非对映异构纯的双环。0，0-二酰酒石酸(DE 3345355)、旋光活性的N-酰基-氨基酸(EP115345)以及苦杏仁酸(J.Martens，S.Lübben，Journal f.prakt.Chemie，332，1111-1117(1990))都可作为手性酸。

为了能够选择性地去除最终活性剂Ramipril中的酯基，使用苄基酯进行偶合并且因此这对于外消旋体的拆分也是优选的。

在优选的方法中(Kleemann Engel，V.Teetz，R.Geiger，H.Gaul，Tetrahdron Letters，25，4479-82(1984))，使用N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸(Z-L-Phe-OH)进行苄基酯外消旋体的拆分。使SSS-苄基酯与N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-(S)-丙氨酸(NEPA)偶合，随后通过氢化除去苄基酯，最终得到Ramipril(方案2)。

方案2：

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用的制备通式(I)中间体的改进方法。特别地，重要的是，该方法能够方便地实现工业规模生产，并且从经济以及生态学角度看，其是优越于现有技术的方法。

根据权利要求实现了该目的。权利要求1至4针对一种优选的制备通式(I)的化合物的方法。权利要求4保护通式(II)的新型中间体化合物。权利要求5至7包含一种根据本发明的制备通式(II)的化合物的方法。

在制备通式(I)的化合物或其盐的方法中，