[发明专利]作为激酶抑制剂尤其是抑制SGK的酰肼

说明书

发明背景

本发明的目的是发现具有重要性质的新型化合物，尤其是那些可用于制备药剂的化合物。

本发明涉及抑制、调节和/或调整激酶信号转导的化合物，尤其是通过细胞容量的人激酶h-sgk(人血清和糖皮质激素依赖性激酶或SGK)发挥作用的化合物，而且涉及含有这些化合物的药物组合物，以及所述化合物用于治疗SGK-诱发的疾病的用途。

SGKs具有亚型SGK-1、SGK-2和SGK-3，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族(WO02/17893)。

本发明的化合物优选是SGK-1的选择性抑制剂。而且它们可以是SGK-2和/或SGK-3抑制剂。

详细地，本发明涉及抑制、调节和/或调整SGK信号转导的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗SGK-诱发的疾病和症状的方法，所述疾病和症状如糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚和心功能不全、血管硬化)和肾脏疾病(例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄紊乱)、一般的任何类型的纤维化和炎症性过程(肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、Crohn氏病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维囊泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病)。本发明的化合物还可抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此适用于肿瘤治疗。

此外，本发明的化合物用于治疗凝血紊乱，如异常纤维蛋白原血症、低前转化素血症、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫凝血紊乱或复合物凝血紊乱，还有神经元兴奋例如癫痫症。本发明的化合物在治疗上还可用于治疗青光眼或白内障。此外，本发明的化合物用于治疗细菌感染和抗感染治疗。本发明的化合物在治疗上还可用于增强学习能力和注意力。另外，本发明的化合物计数细胞衰老和应激，从而在老年中增加寿命预期和适应度。

此外，本发明的化合物用于治疗耳鸣。

因此，确定特异性抑制、调节和/或调整SGK信号转导的小化合物是希望的，并且是本发明的目标。

研究已发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。

特别地，它们发挥SGK-抑制特性。

因此，本发明涉及用于治疗和/或预防所述疾病的作为药剂和/或药剂活性成份的本发明化合物，并涉及本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物的用途，还涉及治疗所述疾病的方法，其包含给予需要此种治疗的患者一种或多种本发明的化合物。

宿主或患者可属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，尤其是人类；啮齿类包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；母牛、犬、猫等。动物模型是实验室研究所关注的，而其提供了一种用于治疗人类疾病的模型。

为确定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为测定信号转导级联的某些阶段，可使用相互作用的化合物以便调节信号(例如Stephens等，Biochemical.J.，2000，351，95-105)。本发明的化合物还可用作在动物和/或细胞模型中或在本申请提及的临床疾病中检测激酶依赖性信号转导途径的试剂。

激酶活性的测定是一项本领域技术人员众所周知的技术。使用底物如组蛋白(例如Alessi等，FEBS Lett.1996，399，3,333-338)或基本髓磷脂蛋白测定激酶活性的一般试验系统描述于文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535)中。

各种测定系统可用于确定激酶抑制剂。在闪烁迫近分析法(Sorg等，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和flashplate测定法中，用γATP测定了蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化。在抑制剂化合物存在下，检测出降低的放射性信号或根本没有检测出。而且，均相时间分辨荧光共振能量传递(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)可用作测定方法(Sills等，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。