[发明专利]二核苷多磷酸衍生物的新应用

说明书

本发明涉及二核苷多磷酸类似物和衍生物的应用。

二核苷多磷酸为包含两个通过多磷酸桥连接的核苷部分的一组化合物。二核苷多磷酸形成重要族的化合物并且认为它们具有胞内和胞外生物作用^1，2。

特别关注的一种二核苷多肽为二腺苷5′，5-P¹，P⁴-四磷酸酯(Ap₄A)。认为Ap₄A在原核生物和低等真核生物中起对细胞增殖和环境应激的反应的作用并且在高级真核生物(eurkaryotes)的胞外信号传导中起作用^3，4。还报导了Ap₄A可以在确定的中风和帕金森病大鼠模型的皮质和中脑中具有防护作用⁵。

已经报导了许多制备二核苷多磷酸的合成方法并且已经更具体地尝试进行了对其生物作用的研究^6，7。尽管如此，并且实际上广泛发现了许多这些化合物且已知了它们许多年³，但是经证实难以确定这类化合物的生物功能。实际上，有关这类化合物作用上的混乱已经产生了不确定的提示，即它们可以作为″友或敌″起作用⁸。一般而言，在有二核苷多磷酸存在下获得体内或离体充分再现相关生物功能的结果相当困难，其原因并不清楚，但是可能与水解不稳定性相关³。

有关研究和利用二核苷多肽类的尝试还受到了从天然来源中分离和纯化这类化合物中遇到的常见困难的阻碍。例如，二腺苷多磷酸类(Ap_nA；n＝2-6)表现出对生物流体和组织样品中的特异性酶促和非特异性水解高度不稳定^3，10。

本发明解决了现有技术中的问题。

本发明在一个方面中提供了式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐在制备用于如下情况中的一种或多种的药剂中的应用：

治疗局部缺血；

作为神经防护剂；

作为组织防护剂；

治疗疼痛；和

治疗炎症，

其中X选自：

-CX¹X²-，-NH-，

其中X¹和X²独立地选自H、Cl、Br和F；

Y各自独立地选自S和O；

Z各自独立地选自

-CX³X⁴-，-NH-，-O-；

其中X³和X⁴选自H、Cl、Br和F；

B₁和B₂独立地选自腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、胞嘧啶和肌苷；

S₁和S₂独立地选自核糖、2′-脱氧核糖、3′脱氧核糖、阿拉伯呋喃糖苷及其开环形式；

V选自0、1、2、3、4和5；

W选自0、1、2、3、4和5；且

V+W为2-6的整数。

我们发现通过我们对X和Z基团的选择，我们提供了化合物(和新化合物)在有生物流体和组织样品存在下产生持久和可再现生物效果的应用。因此，提供了能够在体内可再现的应用和新化合物。

为便于参考，本发明的这些和其它方面在适当部分的标题中描述。然而，各部分中的教导不一定是对每一特定部分的限定。

优选方面

X

X选自：

-CX¹X²-，-NH-，

其中X¹和X²独立地选自H、Cl、Br和F。

在一个方面中，X为-NH-。

在一个方面中，X为：

在一个方面中，X为-CX¹X²-。

在一个方面中，X¹和X²的至少一个为H。

在一个方面中，X¹和X²中至少一个为Cl。

在一个方面中，X¹和X²中至少一个为Br。

在一个方面中，X¹和X²中至少一个为F。

优选X¹和X²均为H。