[发明专利]肌肉再生

说明书

发明领域

本发明涉及通过活化卫星细胞来诱导肌肉再生的方法，其尤其用于但不局限于治疗肌肉减少症(sarcopenia)。

背景技术

肌肉组织再生所涉及的常规机制最初包括卫星细胞的募集。肌肉卫星细胞(satellite cell)是独特的成肌先祖谱系，其位于成熟肌纤维(myofiber)的基膜和肌纤维膜之间(Bischoff，1994；Grounds和Yablonka-Reuveni，1993)。在再生周期中，卫星细胞被活化并从肌纤维迁移至再生位点，从而产生成肌细胞(myoblast)。大多数增殖的成肌细胞分化成肌管。肌管成熟并掺入肌纤维。剩下的成肌细胞返回肌纤维以更新卫星细胞群，因而能继续进行再生周期(图1-示意图)。

近来的研究也证明了巨噬细胞在骨骼肌再生的早期事件中的作用(Merly等，1999)。移植模型显示，刺激巨噬细胞浸润会造成卫星细胞较早活化，这证明了巨噬细胞的确在肌肉再生中起着直接作用(Lescaudron等，1997；Lescaudron等，1993)。

肌肉再生周期在个体整个生命周期中持续发生，以替换磨损的或损坏的肌肉组织。可是，当肌体衰老时，肌肉再生周期变得较不有效了。肌肉减少症(sarcopenia)，其造成了肌肉质量和性能降低，其与正常衰老相关。当骨骼肌仍旧能对本身进行再生时，似乎在衰老的肌肉中的环境较不能支持肌肉卫星细胞活化、增殖和分化，这造成了肌肉组织的净损耗(Greenlund和Nair，2003)。

在骨骼肌肉再生中指导巨噬细胞、卫星细胞和成肌细胞迁移的化学信号的性质并未完全被理解清楚。

一些生长因子，包括肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和机械生长因子(Mechano Growth Factor)(MGF)，显示能通过调节卫星细胞活化来正向影响肌肉再生(Floss等，1997；Miller等，2000，Goldspink和Harridge，2004)。可是目前，没有生长因子用于临床应用，而且肌肉减少症的治疗限于体育运动、或补充生长激素(Greenlund和Nair，2003)。这些疗法仅达到有限的成功率。

因此有需求要通过卫星细胞活化、增殖和分化来提供在肌肉减少症中用于肌肉再生的有效临床治疗。

本发明的目的是以某些方式满足该需求和/或至少提供有用的选择。

发明简述

令人惊讶地，生长因子——肌肉生长抑制素(myostatin)，TGF-β家族的生长因子成员，首次显示出涉及肌肉减少症的病因。抑制肌肉生长抑制素活性被发现能在肌肉减少症的动物模型中显著增进卫星细胞的活化。

因此，本发明提供了治疗肌肉减少症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种肌肉生长抑制素拮抗剂的步骤。本发明可用于治疗人和非人患者的肌肉减少症、以及与肌肉减少症相关的疾病，其特征在于肌肉萎缩和卫星细胞活化能力的降低。

肌肉生长抑制素拮抗剂可选自任意一种或多种已知的肌肉生长抑制素抑制剂。例如，US6096506和US6468535披露了抗肌肉生长抑制素抗体。US6369201和WO01/05820教导了肌肉生长抑制素肽免疫原、肌肉生长抑制素多聚体和肌肉生长抑制素免疫缀合物，其能引发免疫应答并阻断肌肉生长抑制素活性。肌肉生长抑制素的蛋白质抑制剂在WO02/085306中有公开，其包括截短的II型激活蛋白(Activin)受体、肌肉生长抑制素前域、和卵泡抑素。其他衍生自肌肉生长抑制素肽的肌肉生长抑制素抑制剂也是已知的，包括：例如，从过量表达肌肉生长抑制素的细胞释放入培养物中的肌肉生长抑制素抑制剂(WO00/43781)；显性阴性的肌肉生长抑制素(WO01/53350)，其包括Piedmontese等位基因(第313位上的半胱氨酸替换为酪氨酸)和成熟的肌肉生长抑制素肽，所述成熟的肌肉生长抑制素肽在氨基酸第335至375位上或氨基酸第335至375位之间具有C-末端截短。US2004/0181033也教导了包含氨基酸序列WMCPP的小肽，而且其能结合并抑制肌肉生长抑制素。

一种或多种肌肉生长抑制素拮抗剂优选包含一种或多种选自由肌肉生长抑制素肽和Piedmontese等位基因组成的组的显性阴性产物，所述肌肉生长抑制素肽在氨基酸第335、350位上或氨基酸第335、350位之间被C-末端截短了。