[发明专利]肌肉生长抑制素（GDF－8）拮抗剂用于增进创伤愈合和防止纤维变性疾病的用途

说明书

发明领域

本发明涉及用于增进创伤愈合、并尤其用于防止在创伤自然愈合期间在受损组织中出现的疤痕形成及由此的功能丧失的方法和组合物。

背景技术

创伤是典型地与生物物质的丧失相关的对组织完整性的破坏。单纯创伤包括皮肤的切伤和擦伤，而较深的对肌肉组织、骨骼系统或内部器官的损伤被定义为复杂伤¹。

无论创伤类型或组织损害程度，每种创伤都有相似的修复过程^1，2，3。已认识到创伤愈合有三个不同阶段。首先是炎性或渗出阶段，以使恶化组织脱离并清洁创伤；第二是肉芽组织发育的增殖阶段；而第三是分化或再生阶段，用于成熟和疤痕形成¹。

炎性阶段的特征在于止血和发炎。组织损伤发生后，由于创伤形成而被损坏的细胞膜释放出血栓素A₂和前列腺素2-α，其为强效血管收缩剂。该最初的应答帮助限制出血。然后发生毛细血管舒张，而且炎性细胞(血小板、嗜中性粒细胞、白细胞、巨噬细胞、和T淋巴细胞)迁移到创伤位点。尤其是，嗜中性粒细胞通过吞噬作用而在伤口清洁中起着核心作用。创伤中接下来出现的细胞是白细胞和巨噬细胞。巨噬细胞对创伤愈合是必需的。大量酶和细胞因子由巨噬细胞分泌，其包括：胶原酶，其能对创伤清创；白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF)，其刺激成纤维细胞(以产生胶原)并促进血管生成；和转化生长因子(TGF)，其刺激角质化细胞²。该步骤标志着转换进入组织重建的过程中，即增殖阶段。

增殖阶段的特征在于上皮形成、血管生成、肉芽组织形成、和胶原沉积。TNFα刺激的血管生成对于将营养物递送到创伤位点中及其周围而言是必需的，并且对有效的创伤愈合而言是关键的。肉芽组织形成是复杂的事件，其涉及白细胞、组织细胞、浆细胞、肥大细胞，并尤其涉及成纤维细胞，其通过产生胶原而促进组织生长。控制增殖阶段的精确步骤和机理是未知的。一些牵涉的细胞因子包括血小板衍生的生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)和上皮生长因子(EGF)。它们都是胶原形成所必需的²。

创伤愈合的最后阶段是分化阶段。创伤进行收缩，而且肉芽组织变得液体和血管越来越少，开始变硬，并进行重塑用以形成疤痕组织。当创伤包括皮肤损伤时，创伤愈合的最后阶段是上皮形成，其中表皮细胞迁移，以重新覆盖裸露的表面。当创伤包括骨骼肌损伤时，由新的肌肉细胞通过分化以形成成肌细胞的卫星细胞而铺成(除了增殖阶段中的肉芽组织)⁴。在创伤愈合的最后阶段中，成肌细胞分化以形成肌管，其成熟并掺入肌肉纤维。尽管该过程能在创伤位点处恢复出一些肌肉功能，而肌肉创伤总是会丧失肌肉组织、结疤并丧失原有肌肉功能。

当前对组织创伤的治疗包括改善循环、由此使氧气和营养物递送到创伤位点以改善愈合时间的方法。这可由机械来实现，如通过超声波处理、磁和电刺激、漩涡疗法和氧气疗法。可是，尽管这些疗法能刺激并甚至加速创伤愈合进程，但它们仍旧会在创伤位点上造成功能和/或美容上的损害⁵。

当前利用细胞因子和生长因子，如TGF-β、EGF和IGF-1，来研究新的疗法。TNF激动剂和拮抗剂也可用于改变血管生成，由此提供显著的潜力来直接增进愈合进程。可是至今，生长因子只在临床实践中起着有限的作用。当前唯一可用的商品是PDGF，其显示出能减少愈合时间，但其不能成功地对创伤愈合的美容或功能方面起改善作用²。

因此，有需求提供新的创伤愈合疗法，其能控制创伤愈合进程从而使新组织替代没有功能或有美容损害的受损组织。

本发明的目的是以某些方式实现该需求和/或为公众提供有用的选择。

发明简述

令人惊讶地，生长因子——肌肉生长抑制素(myostatin)，TGF-β家族的生长因子成员，首次显示出涉及创伤愈合过程中。抑制肌肉生长抑制素活性被发现能显著增进创伤愈合进程。

因此，本发明提供了增进组织创伤愈合的方法，其包括以下步骤：向有需要的患者施用有效量的至少一种肌肉生长抑制素拮抗剂。本发明可用于动物和人的创伤愈合中。

在动物和人患者中，通过一种或多种以下机制来增进创伤愈合：

(a)减少创伤恢复的时间；

(b)加速并增加炎性应答；和

(c)减少或抑制疤痕组织形成，

由此改善治疗的组织的功能和美容表观。