[发明专利]使用疏水基团进行官能化的共聚羟基烷基谷氨酰胺及其用途、尤其是在治疗学中的用途

说明书

本发明涉及新颖的基于共聚氨基酸的可生物降解的材料，其尤其可以用于有效成分(PA)的载体化。

本发明还涉及新颖的基于被修饰的多聚氨基酸的药物、化妆用、饮食或植物保护组合物。这些组合物可以是使有效成分载体化的类型并且优选是乳状液、胶束、颗粒、凝胶、植入物或膜的形式。

有利的是，所考虑的有效成分是生物活性化合物，可通过口服、肠胃外、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内、脑内、口腔等途径向人类或动物机体给予所述生物活性化合物。

本发明更加具体但并不唯一涉及的有效成分是蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸、多核苷酸和有机分子。然而，它们还可以是化妆产品或植物保护产品，例如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等。

在有效成分载体化领域中，尤其是在医药有效成分载体化领域中，在很多情况下亟需：

●防止它们降解(水解、就地沉淀、酶消化等)直至其到达作用部位，

●和/或控制其释放速率以便在给定的时间段内维持治疗水平，

●和/或输送其(同时保护它们)至作用部位。

对于这些目的，已经研究了若干类型的聚合物并且某些聚合物甚至已经可以商购。可被提及的实例包括聚乳酸、聚乳酸-乙二醇、聚氧乙烯-氧丙烯、多聚氨基酸或多糖类型的聚合物。这些聚合物构成制造例如大块植入物、微粒、纳米颗粒、小泡、胶束或凝胶的起始物料。除了这些聚合物应适于制造这些体系的事实以外，它们还应该是生物相容的、无毒的、非免疫原的和经济的，并且它们应该易于从机体中除去和/或是可生物降解的。此外，关于后一方面，机体内的生物降解产生无毒产物是必须的。

相关聚合物的开发中也很重要的另一方面是其水溶性。溶解大量聚合物的可能性可以得到适于期望的释放谱的聚合物/有效成分之比。

作为现有技术关于用作制备有效成分载体化体系的起始物料的聚合物的说明，下文提及了多篇专利或专利申请或科学论文。

专利US-B-4,652,441描述了包被激素LH-RH的聚丙交酯微囊。通过制备水包油包水乳状液来生产这些微囊，所述乳状液包含含有激素的水性内层、固定所述激素的基质(明胶)、聚丙交酯油层以及水性外层(聚乙烯醇)。PA的释放能够在皮下注射后超过两周的时间内进行。

专利US-B-6,153,193描述了用于抗癌剂载体化的基于两性聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)胶束的组合物，所述抗癌剂如盐酸阿霉素。

Akiyoshi等人(J.Controlled Release 1998，54，313-320)描述了通过在支链淀粉上接枝胆固醇形成疏水的支链淀粉，并且所述支链淀粉在水中形成纳米颗粒。这些能够与胰岛素可逆络合的纳米颗粒形成稳定的胶体混悬液。

专利US-B-4,351,337描述了基于亮氨酸和谷氨酸盐的两性共聚氨基酸，其可以以植入物或微粒的形式用于有效成分的控制释放。根据聚合物的降解速率，这些有效成分的释放可以在很长时间内进行。

专利US-B-4,888,398描述了基于多聚谷氨酸盐或多聚天冬氨酸盐以及任选地多聚亮氨酸的聚合物，并且其具有无规位于多聚氨基酸链上的烷氧基羰基甲基类型的悬垂基团。可以以含有持续释放PA的可生物降解植入物的形式使用这些接枝有侧基的多聚氨基酸，所述侧基例如甲氧基羰基甲基。

专利US-B-5,904,936描述了由多聚亮氨酸-多聚谷氨酸盐嵌段共聚物得到的纳米颗粒，其能够形成稳定的胶体混悬液并且能够自发地与生物活性蛋白结合而不使其变性。然后所述蛋白可以在长时间内以受控的方式体内释放。

专利US-B-5,449,513描述了包含聚氧乙烯嵌段和多聚氨基酸嵌段的两性嵌段共聚物，所述多聚氨基酸例如多聚(β-苄基-L-天冬氨酸)。这些聚氧乙烯-多聚苄基天冬氨酸聚合物形成能够包被疏水活性分子的胶束，所述疏水活性分子例如盐酸阿霉素或吲哚美辛。

专利申请WO-A-99/61512描述了使用疏水基团(与多聚赖氨酸或鸟氨酸连接的棕榈酸)和亲水基团(聚氧乙烯)官能化的多聚赖氨酸和多聚鸟氨酸。这些聚合物，例如使用聚氧乙烯和棕榈酰基链接枝的多聚赖氨酸，在胆固醇的存在下，形成能够包被阿霉素或DNA的小泡。这些基于多聚赖氨酸的聚合物在生理性介质中是阳离子的。