[发明专利]N－羟基酰胺衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)所示N-羟基酰胺衍生物、其药物组合物、其制备方法以及其在治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、呼吸道疾病和纤维化中的用途。具体地说，本发明涉及用于调节、特别是抑制基质金属蛋白酶(尤其是明胶酶和金属弹性蛋白酶)的活性或功能的N-羟基酰胺衍生物。

背景技术

金属蛋白酶属于蛋白酶(酶类)总科，因其在活性位点上依赖于一金属离子(锌)而得名。

基质金属蛋白酶(MMPs)形成一个金属蛋白酶亚科，其主要生物学功能之一是通过水解组织或基质的多种成分(如胶原质、明胶、蛋白多糖、纤维连接蛋白和弹性蛋白)的能力来催化结缔组织或细胞外基质裂解。。

基质金属蛋白酶家族根据其功能和底物被进一步分类(Visse等人，2003，Circ.Res.，92，827-839)，包括胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)，明胶酶(MMP-2和MMP-9)，间质溶解素(MMP-3、MMP-10和MMP-11)，膜型MMPs(MT-MMP-1至MT-MMP-6和MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24和MMP-25)，基质溶素(MMP-7和MMP-26)和其他未分类的MMPs例如金属弹性蛋白酶(MMP-12)、釉质溶解素(enamelysin)(MMP-20)、表皮溶解素(epilysin)(MMP-28)、MMP-19、MMP-22和MMP-23。

除了它们使结缔组织退化的作用外，MMPs还和TNF-α的生物合成以及翻译后蛋白质水解过程、或者生物学重要的膜蛋白的脱落相关(Hooper等人，1997，Biochem J.，321，265-279)。例如，MMPs对恶性病变的局部生长和扩散起作用，因此可作为抗肿瘤药物开发的靶点(Fingleton等人，2003，Expert Opin.Ther.Targets，7(3)：385-397)。一些疾病如炎症性疾病(例如关节炎)(Clark等人，2003，Expert.Opin.Ther Targets，7(1)：19-34和Liu等人，2004，关节炎和风湿病(Arthritis and Rheumatism)，50(10)，3112-3117)、呼吸道疾病(例如肺气肿)、动脉硬化症(Galis等人，2002，Circ.Res.，90：251-262)、神经系统疾病(例如退行性神经系统疾病)、多发性硬化症(Leppert等人，2001，Brain Res.Rev.，36：249-257)、牙周炎(Ingman等人，1996，J.Clin.Periodontal.，23：1127-1132)、早产(Makrakis等人，2003，J.Matem Fetal&Neonatal Medicine，14(3)：170-6)和创伤愈合已被证明与MMPs的表达和/或活性有关联。

已开发出许多种类的基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)(Skiles等人，2001，当今药物化学(Current Medicinal Chemistry)，8，425-474；Peterson，2004，Heart Failure Reviews，9，63-79；Henrotin等人，2002，Expert Opin.Ther.Patents，12(1)：29-43)。然而，许多MMPIs呈现出肌肉骨骼综合征(腱炎、纤维增生、mylasia、关节痛)，这是一种剂量限制性副作用。已有人提出MMP-1或MMP-14的抑制也许是造成这些后果的原因。

因此，开发具有明确特异性的基质金属蛋白酶抑制剂已成为不断增长的需求。

业已报道了特异性抑制剂(尤其是针对MMP-1的)，包括MMP-13抑制剂(Stotnicki等人，2003，药物探索和发展的当今主张(Current Opinion inDrug Discovery and Development)，6(5)：742-759)、MMP-12抑制剂(WO0)1/83461)、MMP-2和MMP-9抑制剂(Wada等人，2002，J.Bio1.Chem.45，219-232)。

金属蛋白酶途径在一些广为传播的疾病中的高相关性，加重了开发包括MMPs(尤其是明胶酶如MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-12)选择性抑制剂在内的抑制剂的需求。

发明概述