[发明专利]二苯并庚因衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因(オキセピン)衍生物的制造方法。

背景技术

许多二苯并[b，e]庚因衍生物作为药品、药品中间体等是众所周知的。其中，已知在11位上具有乙烯基的化合物、例如式(VIa)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物等具有优异的抗过敏作用(参照专利文献1、2)。

作为这些11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造方法，已知有：例如，通过公知方法(例如：特开昭48-36983、药物化学杂志(J.Med.Chem)、1976年、19卷、p.941等)制造的化合物(VII)

(式中，R表示氢原子或低级烷基，m表示0～4的整数)和对应的盐的维蒂希反应进行制造的方法(参照专利文献1、2、3及非专利文献1、2)；由化合物(VII)利用格利雅反应等进行制造的方法(参照专利文献1、2及非专利文献1)等。但是，这些制造方法不容易控制双键部位的立体构型，目标产物往往以几何异构体混合物的形式而得到。另外，也不容易将该混合物纯化来分离所希望的异构体，而且收率也不如人意。

另一方面，已知有通过将炔化合物(VIII)进行格里格环化(Grigg-cyclisation)而制造三环化合物(IX)的方法(参照非专利文献3)。

专利文献1：特开昭63-10784号公报

专利文献1：特开昭62-45557号公报

专利文献1：特开平2-250号公报

非专利文献1：“药物化学杂志(Journal of Medicinal.Chemistry)”、1992年、第35卷、p.2074

非专利文献2：“Pharmacia”、2002年、第38卷、p.224

非专利文献3：“四面体快报(Tetrahedron Letters)”、1993年、第34卷、p.8353

发明内容

本发明的目的在于，提供一种在作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的几何异构体的方法。

本发明包括以下(1)～(18)的内容。

(1)一种通式(V)表示的11-亚烷基二苯并[b，e]庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：(i)将通式(I)表示的化合物进行卤化，得到通式(II)表示的化合物的步骤；(ii)将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应，得到通式(IV)表示的化合物的步骤；及(iii)将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤，

式(I)中，R¹表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳烷基或芳基，X¹表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，n表示0～4的整数，

式(II)中，R¹、X¹及n分别与上述定义相同，X²表示氯原子、溴原子或碘原子，

式(III)中，R²表示可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的低级烷基，或者可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、氧代、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的环烷基，

式(IV)中，R¹、R²、X¹及n分别与上述定义相同，

式(V)中，R¹、R²及n分别与上述定义相同。

(2)一种通式(II)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(I)表示的化合物进行卤化的步骤，

式(I)中，R¹、X¹及n分别与上述定义相同，

式(II)中，R¹、X¹、X²及n分别与上述定义相同。

(3)一种通式(IV)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应的步骤，