[发明专利]抑制转谷氨酰胺酶的肽

说明书

技术领域

[01]本发明涉及转谷氨酰胺酶肽抑制剂。更具体而言，本发明涉及转谷氨酰胺酶特异性肽抑制剂，其抑制转谷氨酰胺酶介导的I-κBα聚合，因此有效地预防和治疗由转谷氨酰胺酶活化引起的疾病。本发明也涉及包含一种或多种转谷氨酰胺酶肽抑制剂作为活性成分的药学组合物，以及涉及使用该组合物预防和治疗由于转谷氨酰胺酶活化所引起的疾病的方法。

背景技术

[02]转谷氨酰胺酶是保护性酶，其在正常条件下是造成对组织受损应答的血凝固的原因。然而，这些酶也被报道：在缺乏其表达水平调控的多种疾病的病理机制中，起关键作用(Soo-Youl Kim：New TargetAgainst Inflammatory Diseases：Transglutaminase 2.ArchivumImmunologiae & Therapiae Experimentalis 52，332-337，2004.Soo-YoulKim.Transglutaminase 2 in inflammation.Front Biosci.11，3026-3035，2006)。特别地，当多种炎性疾病发生时，转谷氨酰胺酶的表达增加，所述炎性疾病包括类风湿性关节炎、糖尿病、炎性肌炎、动脉粥样坏死、中风、肝硬化、乳腺癌、阿尔茨海默氏病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病、脑炎、腹部疾病等。当癌症开始转移或改变成化学抗性或抗辐射性时，也观察到转谷氨酰胺酶和NF-κB表达水平的增加(Soo-YoulKim.Transglutaminase 2 in inflammation.Front Biosci.11，3026-3035，2006)。

[03]癌症中转谷氨酰胺酶和化学抗性的关系，至今仍保持不清楚。然而，当转谷氨酰胺酶表达在化学抗性的乳腺癌细胞中被抑制时，癌细胞变得高度容易受到化学药品影响，并最后死亡(Antonyak et al.，Augmentation of tissue transglutaminase expression and activation byepidermal growth factor inhibit doxorubicin-induced apoptosis in humanbreast cancer cells.J Biol Chem.2004 Oct 1；279(40)：41461-7.；Dae-SeokKim et al.Reversal of Drug Resistance in Breast Cancer Cells byTransglutaminase 2 Inhibition and NF-B Inactivation.Cancer Res.2006.66，10936-10943)。

[04]也因为负责活化转谷氨酰胺酶的病原机制被在分子水平阐述清楚，所以存在令人信服的抑制转谷氨酰胺酶活性的原因(Key ChungPark，Kyung Cheon Chung，Yoon-Seong Kim，Jongmin Lee，Tong H.Joh，and Soo-Youl Kim.Transglutaminase 2 induces nitric oxide synthesis inBV-2 microglia.Biochem.Biophys.Res.Commun.323，1055-1062，2004；Jongmin Lee，Yoon-Seong Kim，Dong-Hee Choi，Moon S.Bang，TayR.Han，Tong H.Joh，and Soo-Youl Kim.Transglutaminase 2 inducesNF-κB activation via a novel pathway in BV-2 microglia.J.Biol.Chem.279，53725-53735，2004；Dae-Seok Kim et al.Reversal of Drug Resistancein Breast Cancer Cells by Transglutaminase 2 Inhibition and NuclearFactor-KB Inactivation.Cancer Res.2006.Cancer Res.2006.66，10936-10943)。