[发明专利]新二氮杂螺烷和它们治疗CCR8介导的疾病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新二氮杂螺环化合物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

背景技术

疾病的初期阶段以及长期的组织再造和肌肉退化依赖于白细胞至炎性损害的募集。白细胞募集涉及白细胞由血管向病变组织中的迁移以及它们的活化，从而导致疾病的进展。这种募集的潜在机理(趋化性)与典型定义的免疫介导的病理性疾病(即过敏性和自身免疫性疾病)以及其它疾病(即动脉粥样硬化和帕金森病)是相似的。因此，白细胞至炎性靶组织募集的介入构成了吸引人的新治疗原理。

趋化因子是小的8-至15-kDa分泌性肝素结合多肽的大家族(＞50成员)，所述肝素结合多肽的基本功能是控制白细胞的运输和活化。根据所享有的结构相似性，它们不同于典型的化学引诱物(即，细菌衍生的N-甲酰基肽、补体成分、脂质分子和血小板活化因子)。所有趋化因子均具有形成二硫键的四个保守的半胱氨酸残基，它们对于3-D结构是至关重要的。根据前两个半胱氨酸的位置可对趋化因子进一步分成亚类。两个主要的亚类为CC-趋化因子(其中半胱氨酸相邻)和CXC-细胞因子(其中半胱氨酸被一个氨基酸隔开)。另外的两个家族，C和CX3C趋化因子，要小得多并且只包括一个或几个成员。

趋化因子的特异性生物效应包括白细胞募集，这种特异性生物效应是通过与七-跨膜G-蛋白偶联受体(GPCRs)的家族相互作用而介导的。这些趋化因子受体的长度约为350个氨基酸，由短的细胞外N-端、七跨膜片段以及细胞内C-端构成。该七跨膜结构域为α-螺旋状，以及在这些结构域之间存在3个细胞内环(intracellular loop)和3个细胞外环(extracellular loop)。

到目前为止，已鉴定出18种人趋化因子受体。其中，有11种CC趋化因子受体，5种CXC受体，1种CX3C受体和1种C受体。通常，CC趋化因子是单核细胞和淋巴细胞的强效化学引诱物，但是为嗜中性白细胞的弱活化剂。一些受体结合多种趋化因子，例如CCR1结合CCL3、CCL5、CCL7和CCL8，然而其它趋化因子受体具有更受限的结合模式。这种配体特异性以及趋化因子受体在特定白细胞亚类上的表达模式，解释了细胞至炎性损害的调节的、受限且特异性的运输。炎症细胞朝向趋化因子梯度的趋化性是通过趋化因子受体的胞质内尾部介导的信号来引发的。下游信号尤其涉及PI3Kγ、MAPK和PKC途径。

免疫细胞在过敏性炎症位置上的集聚发生在变应原刺激后的6-48小时内，这种聚集是变应性疾病的标志。研究显示，在暴露于变应原后的哮喘患者的肺组织中检测到抗原-特异性CD4⁺T细胞。尽管与嗜酸性细胞相比，浸润性T细胞在数量上相对很少，但令人信服的证据已证明T细胞在发展人哮喘的炎症性过程中起重要的作用。人类中由T细胞所产生的TH2细胞因子水平、IgE的血清水平和哮喘患病率之间存在密切的关系。

已显示人CCR8受体与人趋化因子CCL1(I-309)相互作用。该趋化因子是强效的嗜酸性细胞、T细胞和内皮细胞化学引诱物。在共刺激信号(即CD28)的存在下，最佳TCR交联后，该受体已经显示出在极化的TH2细胞上的瞬时正调节。CCR8在抗原刺激后于活化T细胞上的协同正调节，表明其有助于活化的T细胞至表达CCL1的炎症组织中的炎性病灶的重新分布。事实上，过敏性气道炎症的体内模型已经显示出效应T细胞至炎性肺组织的募集以及TH2细胞因子产生的深阻断，所述过敏性气道炎症的体内模型使用CCR8表达不足的小鼠。此外，在变应原刺激过程中浸润人气道上皮的T细胞已经显示为CCR8阳性。重要的是，变应原刺激之后迁移至气道粘膜下层的CCR8阳性细胞的数目已经显示出与FEV1的减少相关。

考虑到CCR8在TH2细胞趋化性中所起的重要作用，以及TH2细胞在过敏性病症如哮喘中的重要性，CCR8表示用于治疗呼吸系统疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和鼻炎)的药物开发的良好靶向。

国际专利申请WO2005/040167描述了对CCR8受体具有活性的二氮杂螺环化合物。

对CCR8受体起作用的药物的期望性质是，它具有高效能，例如由它抑制CCR8受体活性的能力所确定的效能。还期望这种药物的代谢稳定性好，从而提高药效。对体外人微粒体代谢的稳定性是体内代谢稳定性的指示。

本发明的发明人确定了一组化合物，其显示出对CCR8的高效能(由抑制CCL1与CCR8的结合而确定的)和对体外人微粒体代谢的良好稳定性的意料不到组合。

发明内容