[发明专利](3,4－二氢－喹唑啉－2－基)－茚满－1－基－胺

说明书

本发明涉及式I的化合物

其中

R¹为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；

R²为氢、低级烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个选自由低级烷基或卤素组成的组的取代基取代；

n为1或2；

并涉及其可药用的酸加成盐。

式I化合物可以含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括每种单个的对映体及其混合物。

已经发现式I化合物对5-HT_5A受体具有良好的活性。因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁(该术语包括双相抑郁、单相抑郁、具有或不具有精神病特征、紧张性精神分裂症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发性重症抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎的一般医学病症导致的抑郁性障碍)、焦虑性障碍(其包括广泛性焦虑和社交焦虑症、精神分裂症、惊恐性障碍、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、疼痛(特别是神经性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和与年龄相关的记忆减退)、进食行为障碍(包括nervosa和神经性贪食症)、性功能障碍、睡眠性障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、药物滥用(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、阿片类物质如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或与苯丙胺有关的药物的滥用)的脱瘾性脑综合征、运动障碍如帕金森病、帕金森病性痴呆、精神安定剂诱发的帕金森综合征(neuroleptic-induced Parkinsonism)和迟发性运动障碍，以及其它精神病学障碍和胃肠道障碍如肠易激惹综合征(WO 2004/096771)。

神经递质5-羟色胺(5-HT，血清素)在中枢神经系统和外周中调节多种生理学和病理学过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、摄食和抑郁(Hoyer等，Pharmacol.Rev.46，157-204，1994)。数种5-HT受体基因的药理学特征和分子克隆均已经揭示5-HT通过多种受体亚型介导其不同的生理学作用。这些受体属于至少两种不同的蛋白超家族：配体-门控离子通道受体(5-HT₃)和G-蛋白-偶联的7-次跨膜受体(迄今为止克隆了十三个不同的受体)。此外，在G-蛋白-偶联的受体内，血清素通过多种信号转导机制发挥其作用。

人5-HT_5A血清素受体的克隆和表征已经在FEBS Letters，355，242-246(1994)中描述。该序列与任何以前已知的血清素受体都不紧密相关，与人5-HT_1B受体具有最好的同源性，为35％。它编码预计357个氨基酸的蛋白，具有七个推定的跨膜结构域，与G-蛋白偶联受体的跨膜结构域一致。该序列的特征在于在跨膜结构域V和VI之间含有内含子。近来，用福斯高林刺激的cAMP的抑制已经证明了与Gi/oα偶联机制，也已经提出了更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据(Francken等Eur.J.Pharmacol.361，299-309，1998；Noda 等，J.Neurochem.84，222-232，2003)。而且，在WO2004/096771中描述了对5-HT_5A血清素受体有活性的化合物用于治疗抑郁、焦虑性障碍、精神分裂症、惊恐性障碍、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用的脱瘾性脑综合征、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍的用途。Journal of Psychiatric Research，38，371-376(2004)描述了5-HT_5A基因在精神分裂症中和更具体地在较大年龄发病的患者中的潜在重要作用。

本发明优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠性障碍和精神分裂症。

本文中所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。

术语“低级烷氧基”表示其中烷基如上文所定义并通过氧原子连接的基团。

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。