[发明专利]他达那非中间体的制备

权利要求书

1.制备具有下式的化合物III的方法

所述方法包括步骤：

a)将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；

b)将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物；和

c)将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃，获得化合物III。

2.权利要求1的方法，其中使用D-色氨酸甲基酯的盐酸盐。

3.权利要求1的方法，其中有机反应溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。

4.权利要求3的方法，其中有机反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。

5.前述任何一项权利要求的方法，其中有机反应溶剂是乙酸乙酯。

6.前述任何一项权利要求的方法，其中，以D-色氨酸甲基酯为1mol当量计，胡椒醛以约1.0-约10.0mol当量的量使用。

7.权利要求6的方法，其中，以D-色氨酸甲基酯为1mol当量计，胡椒醛以约1.0-1.5mol当量的量使用。

8.前述任何一项权利要求的方法，其中有机反应溶剂以约6-约100体积(容重比)的量使用。

9.前述任何一项权利要求的方法，所述方法还包括在步骤b)之前将第一反应混合物冷却至约10℃以下的步骤。

10.权利要求9的方法，其中冷却至约3℃以下。

11.前述任何一项权利要求的方法，其中在步骤b)中将三氟乙酸逐滴与第一反应混合物混合。

12.前述任何一项权利要求的方法，其中将三氟乙酸以约1.0-100.0mol当量的量混合。

13.前述任何一项权利要求的方法，其中在步骤c)中将第二反应混合物在搅拌下保持约2小时-约7天。

14.权利要求13的方法，其中将第二反应混合物在搅拌下保持约4天-约7天。

15.权利要求13或14的方法，其中步骤c)的温度为约室温-约60℃。

16.在由化合物III制备他达那非(tadalafil)的方法中，步骤：

a)将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；

b)将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物；和

c)将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃，获得化合物III。

17.制备下式化合物V的方法，

所述方法包括步骤：

a)将化合物III或其盐，选自芳香烃、非环醚和低级羧酸的烷基酯的有机反应溶剂和碱混合，形成第一反应混合物；

b)将第一反应混合物与氯乙酰氯混合，形成第二反应混合物；和

c)将第二反应混合物保持在约10℃以下，获得化合物V。

18.权利要求17的方法，其中在步骤a)中使用化合物III的盐。

19.权利要求17或18中的任何一项权利要求的方法，其中化合物III的盐是HCl盐。

20.权利要求17的方法，其中所述碱是弱碱。

21.权利要求17或20中的任何一项权利要求的方法，其中所述碱选自三乙胺和碳酸钾。

22.权利要求17-21中的任何一项权利要求的方法，其中，以化合物III为1mol当量计，所述碱以约1.0-约10.0mol当量的量使用。

23.权利要求22的方法，其中，以化合物III为1mol当量计，所述碱以约3.0-约10.0mol当量的量使用。

24.权利要求17-23中的任何一项权利要求的方法，其中有机反应溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和甲苯。

25.权利要求24的方法，其中有机反应溶剂选自乙酸乙酯和甲苯。