[发明专利]他达那非中间体的制备

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年4月12日提交的临时申请60/671,239的优先权，该临时申请本文引用作为参考。

发明领域

本发明包括在不同的溶剂中制备他达那非(tadalafil)中间体的方法。

发明背景

他达那非，(6R-反)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，具有下面所示结构式，是白色晶体粉末。(CAS#171596-29-5)。他达那非是环鸟苷单磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶PDE5的有效和选择性抑制剂。抑制PDE5使得cGMP的量增加，从而导致平滑肌弛缓并增加血液流动。他达那非因此普遍用于治疗男性勃起功能障碍。

他达那非

他达那非通过一系列中间体来制备。方案1图解说明了一种合成方案：

方案1

美国专利5,859,006描述了使用三氟乙酸和二氯甲烷(卤化溶剂)，由D-色氨酸甲基酯(化合物II)和胡椒醛(化合物I)来合成他达那非中间体(化合物III)。然后使化合物III与氯乙酰氯(化合物IV)和氯仿反应，产生他达那非另一中间体(化合物V)。WO 04/011463描述了通过将试剂在异丙醇中回流，由D-色氨酸甲基酯HCl盐和胡椒醛制备他达那非中间体的方法；使获得的中间体与氯乙酰氯和THF反应，产生另一他达那非中间体。

使用安全的试剂合成他达那非的成本有效的方法，是非常合乎需要的。

发明概述

在一个方面，本发明涉及制备用于制备他达那非的中间体的方法，所述中间体本文称作化合物III，具有下面所示结构式，

化合物III

所述方法包括步骤：将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物，并将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃的温度，获得化合物III。

在另一方面，本发明包括制备上面描述的化合物III，并将化合物III转化为他达那非。

在还另一方面，本发明涉及制备用于制备他达那非的中间体的方法，所述中间体本文称作化合物V，具有下面所示结构式，

化合物V

所述方法包括步骤：将化合物III，选自芳香烃、非环醚和低级羧酸的烷基酯的有机反应溶剂和碱混合，形成第一反应混合物；将第一反应混合物与氯乙酰氯混合，形成第二反应混合物；并将第二反应混合物保持在低于约10℃的温度，获得化合物V。

在还另一方面，本发明包括制备上面描述的化合物V，并将化合物V转化为他达那非。

发明详述

本发明提供制备他达那非中间体化合物III和他达非那中间体化合物V(也称作他达那非氯化物-“TDCl”)的方法，中间体化合物III具有化学名称顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯，中间体化合物V具有化学名称顺式-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯。本发明方法不使用卤代烃。

             化合物III                                   化合物V

制备中间体化合物III的方法包括步骤：将D-色氨酸甲基酯或其盐和胡椒醛与至少一种选自低级羧酸的烷基酯和芳香烃的有机反应溶剂混合，形成第一反应混合物；将三氟乙酸与第一反应混合物混合，形成第二反应混合物；并且将第二反应混合物保持在约5℃-约90℃的温度，形成化合物III。

优选的D-色氨酸甲基酯盐是盐酸盐。

如本文所用的术语“低级羧酸的烷基酯”，是指具有一般结构R′-COOR″的有机化合物，其中R′是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，且R″是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。优选地，烷基R′含有1-3个碳原子。优选地，烷基R″含有1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子。优选用于本发明的低级羧酸的烷基酯包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。

芳香烃是本领域众所周知的。用于上述方法的芳香烃可以是苯、甲苯和二甲苯中的任何一种。

如本文所用的术语“室温”是指约15℃-30℃的温度范围。