[发明专利]治疗或预防骨退化或骨质疏松症的方法

说明书

本申请要求2005年4月12日提交的序列号为No.60/670,580的美国临时申请的优先权，据此将其全部内容以引用方式合并与此。

技术领域

本发明一般涉及治疗、预防或减少发展为骨退化或骨质疏松症的危险的方法，更特别地，涉及经皮给药水醇凝胶组合物以治疗或预防骨退化或骨质疏松症的方法。

背景技术

骨质疏松症是一个在男性及女性中的重要公共卫生问题。椎骨骨折率在50岁以上的男性和女性中一样高。Jackson SA等，Osteoporosis Int.11：680-7(2000)；O′Neill TW等，J.Bone Miner.Res.11：1010-8(1996)。尽管男性的髋部骨折率仅为女性的一半，Mussoline ME等，J.Bone Miner.Res.13：918-24(1998)；Kellie SE，等等，Am J.Public Health，80：326-8(1990)，但是男性髋部骨折后的死亡率是女性的两倍。Kanis JA等，Bone，32：468-73(2003)。骨质疏松症的特征在于骨损失和骨小梁结构的退化。正常的交错板变成有孔的，并最终变成杆(rods)，接着所述杆断开，导致强度降低和骨折倾向增加。Parfitt AM，Bone，13：S41-7(1992)；Parfitt AM等，J.Clin.Invest，72：1396-409(1983)。

严重性腺功能减退是在男性及女性中骨质疏松症已证实的原因。由于垂体和睾丸疾病引起严重性腺功能减退的男性具有比性腺功能正常男性较低的骨密度(BMD)以及退化的骨小梁结构。Katznelson L等，J.Clin.Endocrinol.Metab.4358-4365(1996)；Devogelaer JP等，Maturitas[Lambda]1′-23；Benito M等，J.Clin.Endocrinol.Metab.85：2670-7(2000)。睾酮，男性体内循环的主要雄激素，是由胆固醇合成的。睾丸中约5亿个间质细胞分泌每天所生成的6-7mg睾酮中的95％以上。两种由脑垂体腺产生的激素，促黄体生成激素(“LH”)和促卵泡激素(“FSH”)，是发展和维持睾丸功能并负调节睾酮的生成所需要的。循环的睾酮通过两种不同的途径代谢为各种17-酮类固醇。睾酮可由5α-还原酶代谢为双氢睾丸酮(“DHT”)，或由芳香化酶络合物代谢为雌二醇(“E2”)。血液中循环的睾酮有98％与蛋白质结合。男性中，约40％是与高亲合力性激素结合的球蛋白(“SHBG”)。其余60％与白蛋白弱结合。因此，从临床实验室获得睾酮的许多测定。本发明使用的术语“游离”睾酮指血液中不与蛋白质结合的睾酮部分。本发明使用的术语“总睾酮”或“睾酮”指游离睾酮加上与蛋白质结合的睾酮。本发明使用的术语“生物有效睾酮”指非SHBG结合的睾酮并包括与白蛋白弱结合的睾酮。

来自加利福尼亚州立大学洛杉矶分校-港湾(UCLA-Harbor)医疗中心的下表总结了正常成年男性范围的激素浓度：

表1：正常男性中的激素水平

文献所报道的睾酮的半衰期有着相当大的变化，从10到100分钟。然而，研究人员认为正常年轻男性体内循环的睾酮具有日变化。最高水平发生在上午大约6:00到8:00，然后整个白天该水平下降。特征曲线中睾酮的最大水平为720ng/dL，最低水平为430ng/dL。然而，这种日循环的生理意义，如果有的话，还尚未清楚。男性性腺机能减退症由睾酮浓度低于正常范围的各种病理生理状态产生。性腺机能减退状态有时和许多生理变化有关，例如对性的兴趣减弱、阳痿、减少的瘦体重、降低的骨密度、低落的情绪以及降低的能量水平。