[发明专利]3－O－(3′,3′－二甲基琥珀酰基)桦木酸二－N－甲基－D－葡萄糖胺的多晶形物

说明书

[0001]本申请是2005年4月12日提交的U.S.临时申请60/670,227的非临时申请，通过参考将其整体内容引入本文。

发明背景

发明领域

[0002]本发明涉及3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺盐(″DSB·2NMG″)的固态化学及其作为药物活性剂的应用。

背景技术

[0003]3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺(下文作″DSB·2NMG″)可以用于治疗HIV及其相关疾病。

化合物A

[0004]美国专利申请U.S.60/413,451披露了3，3-二甲基琥珀酰基桦木素，将其通过参考引入本文。Zhu，Y-M.等人，Bioorg.ChemLett.11：3115-3118(2001)；Kashiwada Y.等人.，J.Nat.Prod.61：1090-1095(1998)；Kashiwada Y.等人.，J.Nat.Prod.63：1619-1622(2000)；和Kashiwada Y.等人.，Chem.Pharm.Bull.48：1387-1390(2000)披露了二甲基琥珀酰基桦木酸(″DSB″)和二甲基琥珀酰基齐墩果酸。用琥珀酸将桦木素的3′碳酯化产生了能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii，A.G.等人，Gos.Nauchnyi TsentrVirusol.Biotekhnol.″Vector，″9：485-491(2001))。

[0005]通过参考引入本文的U.S.专利申请序列号11/081,802披露了DSB的盐，包括N-甲基-D-葡萄糖胺盐，其制剂、其药物组合物，和用它治疗HIV的方法。在11/081,802中描述的DSB·2NMG的制剂包括向DSB·2NMG的甲醇溶液中缓慢加入乙醚，制得白色固体。U.S.专利申请11/081,802描述了晶体的DSB·2NMG，但是在进一步的光谱检查时，通过X-射线粉末衍射数据所示确定了根据11/081,802的第[0088]段制备的物质实际上是无定形的DSB·2NMG。

[0006]由于晶体化合物显示与无定形化合物不同的化学和物理性质，鉴定晶体形式的DSB·2NMG将会代表药物领域的进步。对制备该晶体形式的DSB·2NMG有用的合成方法代表了该领域的另一个进步。使用该晶体形式的DSB·2NMG的方法代表了该领域的又一个进步。

发明简述

[0007]现在提供两种新的晶体形式的DSB·2NMG，其溶剂化物，制备所述形式的DSB·2NMG的方法，包含所述形式的DSB·2NMG的药物组合物，及包括施用所述形式的DSB·2NMG的治疗方法。

[0008]在一个方面，本发明提供晶体DSB·2NMG I型。DSB·2NMG I型基本上具有如附图1和表1所示的XRPD图样。

[0009]    表1

DSB·2NMG I型的X-射线衍射图样

    2-θ    I/I₀(x100)    4.43    5.74    8.91    11.32    11.88    100    43    20    87    33