[发明专利]Q3 SPARC缺失突变体及其用途

说明书

相关申请的交叉参考

本专利申请要求2005年2月18日递交的美国临时专利申请No.60/654,261的权益，特此以其整体引入作为参考。

发明领域

本发明涉及使用识别SPARC的抗体或其他合适的配体来治疗癌症、涉及组织和器官中异常增殖、增生、重塑和炎症活性的其他疾病的方法。本发明还涉及突变SPARC多肽和核酸及其使用方法，以及靶向方法、成像方法和确定哺乳动物肿瘤对抗-SPARC治疗的应答的方法。

发明背景

酸性且富含半胱氨酸的分泌蛋白(也称为骨粘连蛋白、BM40或SPARC)(此后称为“SPARC”)，是引发细胞形状改变、抑制细胞周期进程和影响胞外基质合成的基质相关蛋白(Bradshaw等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 100：6045-6050(2003))。在1986年克隆了鼠SPARC基因(Mason等，EMBO J.5：1465-1472(1986))并在1987年克隆并测序了全长人SPARC cDNA(Swaroop等，Genomics 2：37-47(1988))。SPARC表达在发育上受到调节，并主要于在正常发育过程中经历重塑的组织中表达或应答损伤。例如，在发育的骨和牙齿中表达高水平的SPARC蛋白(参见，例如，Lane等，FASEB J，8，163-173(1994)；Yan&Sage，J.Histochem.Cytochem.47：1495-1505(1999))。

SPARC在几种侵入性癌症中得到增量调节，但是在相应的正常组织中不存在(Porter等，J.Histochem.Cytochem.，43，791(1995))。在多种肿瘤(例如，膀胱、肝脏、卵巢、肾脏、消化道和乳房)中诱导SPARC表达。例如，在膀胱癌中，SPARC表达与晚期癌相关。T2期或更高病期的侵入性膀胱肿瘤已经显示出相对于T1期的膀胱肿瘤(或较小的浅表肿瘤)表达更高水平的SPARC和较差的预后(参见，例如，Yamanaka等，J.Urology.，166，2495-2499(2001))。在脑膜瘤中，SPARC表达只与侵入性肿瘤相关(参见，例如，Rempel等，ClincalCancer Res.，5，237-241(1999))。还在74.5％的原位侵入性乳癌病变(参见，例如，Bellahcene等，Am.J.Pathol.，146，95-100(1995))和54.2％的乳房浸润性导管癌(参见，例如，Kim等，J KoreanMed.Sci.，13，652-657(1998))中检测到SPARC表达。SPARC表达还与乳癌中常见的微钙化相关(参见，例如，Bellahcene等，上文)，表明SPARC表达可能是造成乳房转移瘤对骨的亲和力的原因。

令人惊讶地，还显示出SPARC在一些系统中具有抗肿瘤活性。SPARC是使细胞停止于G₁-中期的强力细胞周期抑制剂(Yan&Sage，J.Histochem.Cytochem.47：1495-1505(1999))，且已经表明SPARC的诱导型表达能抑制体外模型系统中的乳癌细胞增殖(Dhanesuan等，Breast Cancer Res.Treat.75：73-85(2002))。同样，内源SPARC可以以浓度依赖性方式降低HOSE(人卵巢表面上皮)和卵巢癌细胞两者的增殖。此外，SPARC可诱导卵巢癌细胞的凋亡。已经报道了细胞如卵巢上皮细胞上存在SPARC受体的进一步的证据。已经提出SPARC与其受体的结合很可能引发介导其肿瘤抑制功能的组织特异性信号传导途径(Yiu等，Am.J.Pathol.159：609-622(2001))。还报道了纯化的SPARC有效地抑制血管生成且显著削弱体内异种移植模型系统中的成神经细胞瘤肿瘤生长(Chlenski等，Cancer Res.62：7357-7363(2002))。