[发明专利]用于嗜酸粒细胞增多综合征的嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗TEL-PDGFRβ或FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物的用途，涉及用于治疗TEL-PDGFRβ或FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的药物的生产，还涉及治疗包括人类在内的温血动物的方法，在该方法中将嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物给药于患有TEL-PDGFRβ或FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病的温血动物，特别是骨髓单核细胞白血病、嗜酸粒细胞增多综合征和慢性嗜酸粒细胞白血病，尤其是对伊马替尼有耐药性的嗜酸粒细胞增多综合征或对伊马替尼有耐药性的骨髓单核细胞白血病。

本发明也涉及治疗骨髓单核细胞白血病、嗜酸粒细胞增多综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病和对伊马替尼有耐药性的嗜酸粒细胞增多综合征或其它与TEL-PDGFRβ、FIPL1-PDGFRα或使PDGFR活化的相似变异有关的疾病。

背景技术

TEL-PDGFRβ为与慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)有关的融合激酶，所述疾病为骨髓增生性疾病，其特征在于异常的骨髓细胞生成、噬酸粒细胞增多、骨髓纤维化，时常发展为急性骨髓性白血病。

FIP1L1-PDGFRα为与嗜酸粒细胞增多综合征(HES)或慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)有关的融合激酶，所述疾病为与血液噬酸粒细胞过多和器官损伤有关的纯系(clonal)骨髓增生性疾病。

已经有证据显示嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物具有能够对抗临床上相关的融合激酶TEL-PDGFRβ和FIP1L1-PDGFRα的活性，所述激酶分别与骨髓增生性疾病CMML和HES有关。另外，此类嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物能够有效对抗TEL-PDGFRβ和/或FIP1L1-PDGFRα导致的骨髓增生性疾病。嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物能够有效抑制上述两种融合激酶转化的Ba/F3细胞的生长，能够抑制这些融合激酶中酪氨酸残基的磷酸化以及其下游信号靶的活化。嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物也能够在体外有效对抗TEL-PDGFRβ中伊马替尼抗性的T681I突变。该残基相应于BCR-ABL中的T315I，它是一种在患者中导致伊马替尼耐药性的突变，以难以抑制而著称。伊马替尼(通用名)为酪氨酸激酶抑制剂，在美国以GLEEVEC上市，在欧洲以GLIVEC上市。

已经发现嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物可以用于治疗TEL-PDGFRβ-或FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增生性疾病，特别是用于治愈性治疗和/或预防性治疗骨髓单核细胞白血病、嗜酸粒细胞增多综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病和对伊马替尼有耐药性的嗜酸粒细胞增多综合征。

发明内容

本发明涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物及此类化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐的用途：

其中：

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂代表氢、任选被一或多个相同或不同基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基(benzcycloalkyl)、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，该基团在任何情况下均为未取代的或单取代或多取代的；

并且R₃代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，该基团在任何情况下均为未取代的或单取代或多取代的；

或者其中R₁和R₂一起代表具有4、5或6个碳原子的亚烷基，任选被下列基团单取代或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具有4或5个碳原子的benzalkylene；具有1个氧原子和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；具有1个氮原子和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮为未取代的或被下列基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

R₄代表氢、低级烷基或卤素；