[发明专利]氢吗啡酮多晶型物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年4月18日提交的序列号为60/672,275的美国临时申请的优先权，其全部内容结合入本文作为参考。

发明背景

氢吗啡酮盐酸盐(4，5(α)-环氧基-3-羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐)是一种结构与吗啡相关的半合成鸦片样物质。氢吗啡酮盐酸盐是一种公知的有效的止痛药，用以缓解例如因下述原因引起的中等到剧烈疼痛：手术、癌、外伤(软组织&骨)、胆绞痛、心肌梗塞、烧伤和肾绞痛。可以从Abbott实验室(北芝加哥，IL 60064)以Dilaudid商品名购得片剂、安瓿剂和多剂量管瓶(用于肠胃外给药)、栓剂(用于直肠给药)和未-消毒粉末(用于复合处方)形式的该物质。对于口服给药，可以使用2和4mg剂量形式的片剂。

发明概述

本发明涉及四种氢吗啡酮盐酸盐的新晶形。本申请中将这些晶形定义为晶形B、晶形C、晶形D和无定形形式。在下文中将已知的氢吗啡酮盐酸盐晶形称作氢吗啡酮盐酸盐晶形A。

详述

四种晶形都直接或间接地衍生自氢吗啡酮盐酸盐晶形A，而且四种晶形都采用物理数据进行了表征，最显著的就是以°2θ和X-射线衍射峰的相对强度来表达的X-射线粉末衍射(“XRPD”)图谱。

本发明的一方面是氢吗啡酮盐酸盐的新晶形。本发明的另一方面是制备这些新晶形的方法。这些氢吗啡酮盐酸盐的新晶形因为其药理学作用而可以用来替代氢吗啡酮盐酸盐晶形A或者与其结合使用。新晶形可以以纯物质晶形制备和使用，或者可以与其它新晶形和/或氢吗啡酮盐酸盐晶形A一起制备和使用。本发明的另一方面为药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种这些新晶形，并任选与氢吗啡酮盐酸盐晶形A以及用于此的药学可接受的载体结合。另一方面是一种向需要治疗的哺乳动物，优选人提供治疗(例如，止痛)作用的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗量的一种或多种本发明的新晶形，并任选与氢吗啡酮盐酸盐晶形A结合。氢吗啡酮盐酸盐晶形A的治疗作用和剂量范围、给药方式等等均为本领域公知的。

“纯的”意指本发明的各种晶形为约90-100％，优选95-100％，更优选98-100％(wt./wt.)纯；例如，不含其它氢吗啡酮盐酸盐晶形、溶剂和/或其它不希望的非-氢吗啡酮盐酸盐杂质。本发明的优选晶形为不含其它氢吗啡酮盐酸盐晶形的晶形，优选98-100％不含其它晶形。

本发明的一个实施方案为按照例如实施例中所述的方法制备的氢吗啡酮盐酸盐晶形。本发明的另一个实施方案为由下述X-射线衍射图谱确定的氢吗啡酮盐酸盐晶形。

附图简述

图1为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形A的X-射线粉末衍射图谱。

图2为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形B的X-射线粉末衍射图谱。

图3为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形C的X-射线粉末衍射图谱。

图4为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形D的X-射线粉末衍射图谱。

图5为以°2θ表达的无定形形式氢吗啡酮盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱。

表1概括了各个氢吗啡酮盐酸盐晶形的X-射线粉末衍射(“XRPD”)图谱的主峰。显示了各个峰的相对强度(R.I.)，其中R.I.为各个峰高与最高峰的比，其中最高峰指定为100％。

使用Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射仪获得氢吗啡酮盐酸盐晶形A的数据，该氢吗啡酮盐酸盐晶形A得自Noramco Inc.(Wilmington，Delaware)，所述衍射仪采用Cu Kα辐射并安装有长的细焦X-射线管，射线管电压设定为40kV，电流设定为40mA。发散和散射狭缝设定在1°，接收狭缝设定在0.3mm。用NaI闪烁检测器检测衍射辐射。使用θ-2θ连续扫描法以2.4°/min(1sec/0.04°的步速)的速率从2.5扫描至40°2θ。在分析期间以每分钟60转旋转样品。对硅标准进行分析以校验仪器的基准。收集数据并使用XRD-6000 v.4.1进行分析。使用铝回填夹具制备分析用的试样。