[发明专利]制备具有低含量的4’－O－甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏提取物的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏(ginkgobiloba)提取物的改进多步骤方法，其中排除是通过经吸附剂树脂和/或离子交换剂过滤实现且待去除的物质仍保留在树脂上。本发明进一步涉及可由本发明的方法获得的具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或双黄酮的银杏提取物，以及其用途。

背景技术

几十年来，使用银杏叶提取物作为药物。当前，其用于治疗各种痴呆和其症状以及脑和周围血液循环病症。与功效相关的成分为萜类内酯(银杏内酯(ginkgolide)A、B和C以及白果内酯(bilobalide))以及黄酮的糖苷(槲皮素(quercetin)、山萘酚(kaempferol)和异鼠李素(isorhamnetin))。银杏叶同时也含有不促成所要功效但可能导致危险和副作用的组分。除诸如银杏酸(ginkgolic acid)的非极性植物成分外，这些组分为4′-O-甲基吡哆醇和双黄酮。因此，在有效且同时尽可能安全且具有尽可能低的副作用的银杏提取物中，应尽最大可能不存在这些化合物。

4′-O-甲基吡哆醇可引起诸如抽搐发作和无意识的中毒症状。因此，这一化合物也称为银杏毒素(ginkgotoxin)。银杏中所含有的双黄酮展现免疫毒性潜能且可能引发接触性过敏。银杏中所含有的这些双黄酮主要为化合物穗花杉双黄酮(amentoflavone)、白果黄素(bilobetin)、银杏黄素(ginkgetin)、异银杏双黄酮(isoginkgetin)和金松双黄酮(sciadopitysin)。

4′-O-甲基吡哆醇：

双黄酮：

穗花杉双黄酮：R¹＝R²＝R³＝H

白果黄素：    R¹＝R³＝H，R²＝OCH₃

银杏黄素：    R³＝H，R¹＝R²＝OCH₃

异银杏双黄酮：R¹＝H，R²＝R³＝OCH₃

金松双黄酮：  R¹＝R²＝R³＝OCH₃

同时排除4′-O-甲基吡哆醇和双黄酮的方法以及所获得的提取物已描述于EP1037646B1中。其中，4′-O-甲基吡哆醇是使用酸性阳离子交换剂滞留且双黄酮吸附在活性碳上。优选地，这些排除步骤在EP1037646B1的方法的步骤f)(第3页)之后，即“用铅化合物或不溶性聚酰胺处理溶液”之后进行。EP1037646B1的方法是基于最初描述于DE3940091C2中的方法。

在EP1037646B1中，双黄酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除在方法的某一阶段(步骤f))进行，其中存在相对高含量的铅盐和铵盐，致使必须使用增加量的离子交换剂。

此外，双黄酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除仅以组合形式描述和主张。然而，根据将来可能建立的限制和鉴于尽可能少地改质提取组合物的要求，可能希望仅移除双黄酮或4′-O-甲基吡哆醇。

此外，EP1037646B1中所追求的小于50ppm的4′-O-甲基吡哆醇和小于100ppm的双黄酮的含量仍相对较高。因为EP1037646B1并未描述比较实例，所以从这一参考文献也不能看出实例2和3中所达成的排除的实际程度。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供不具有上述缺点的制备具有低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或低含量的双黄酮的银杏提取物的方法，且具体来说

●其中使用可充分再循环和/或非常廉价的吸附剂，

●其产生小于20ppm、优选小于10ppm且尤其优选小于2ppm的4′-O-甲基吡哆醇含量和/或小于20ppm、优选小于10ppm且尤其优选小于5ppm的双黄酮含量，和