[发明专利]{[(2R)－7－(2，6－二氯苯基)－5－氟－2，3－二氢－1－苯并呋喃－2－基]甲基}胺盐酸盐的晶形

说明书

本申请求享受于2005年4月22日提交的序列号为60/674,318的美国临时专利申请的权益，将其全部引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及5-HT_2c激动剂{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形，以及其组合物、制备方法和用途。

发明背景

精神分裂症影响约5百万人。当前对精神分裂症最普遍的治疗为“非典型”抗精神病药，其中联合多巴胺(D₂)和5-羟色胺(5-HT_2A)受体拮抗作用。尽管报导了相对于典型抗精神病药，非典型抗精神病药有改善的疗效和副作用的倾向，这些化合物显然不能对精神分裂症的所有症状充分地治疗，并且伴随着成问题的副作用，例如体重增加(Allison，D.B.，等，Am.J.Psychiatry，等156卷，1686-1696页(1999)；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I：377-389页，(2000)；Whitaker，R.，SpectrumLife Sciences.Decision Resources，第2卷，1-9页(2000))。

非典型的抗精神病药还与5-HT_2c受体高亲和性地结合，起5-HT_2c受体拮抗剂或相反激动剂的作用。体重增加是与非典型的抗精神病药例如氯氮平和奥氮平相关的成问题的副作用，已有提示5-HT_2c拮抗作用是体重增加的原因。相反地，刺激5-HT_2c受体已知导致食品摄取和体重的下降(Walsh等，Psychopharmacology第124卷，57-73页，(1996)；Cowen，P.J.，等，Human Psychopharmacology第10卷，385-391页(1995)；Rosenzweig-Lipson，S.，等，A SPET abstract(2000))。

几种证据支持5-HT_2c受体激动作用或部分激动作用具有治疗精神分裂症的作用。研究提示5-HT_2c拮抗剂增加多巴胺的突触水平，可在帕金森氏症动物模型中有效(Di Matteo，V.，等，Neuropharmacology，第37卷，265-272页(1998)；Fox，S.H.，等，Experimental Neurology，第151卷，35-49页(1998))。因为精神分裂症的阳性症状与多巴胺水平增加相关，具有与5-HT_2c拮抗剂相反作用的那些化合物，例如5-HT_2c激动剂和部分激动剂应当减小突触多巴胺的水平。最近的研究已经证明5-HT_2c激动剂降低前额皮质和伏隔核(nucleus accumbens)(MIIlan，M.J.，等，Neuropharmacology 37卷，953-955页(1998)；Di Matteo，V.，等，Neuropharmacology，第38卷，1195-1205页(1999)；Di GiovannI、G.，等，Synapse，第35卷，53-61页(2000))大脑区域的多巴胺水平，这些区域被认为介导药物如氯氮平关键的抗精神病作用。但是，5-HT_2C激动剂不降低纹状体和与锥体束外副作用最紧密相关的大脑区域的多巴胺水平。此外，最近的研究证明5-HT_2C激动剂降低腹侧被盖区(ventral tegmentalarea，VTA)的点火(firing)，但是不降低黑质的点火。相对于在黑质纹状体通路，5-HT_2C激动剂在中脑缘通路中的不同作用提示5-HT_2C激动剂具有四肢选择性，较小可能产生与典型抗精神病药相关的锥体束外副作用。

某些二氢苯并呋喃类被认为是选择性的有效的5-HT_2C受体激动剂，因此在多种应用中是有用的，例如在上文叙述的那些中。在下文式I中给出的化合物{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺，为具有这样所需特征的二氢苯并呋喃的实例。该化合物和其盐酸盐形式(即氯化氢盐形式)的制备和表征在美国专利序列号60/621,024和10/970,714中描述，将其全部引入本文作为参考。

{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺