[发明专利]腙衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及腙衍生物的制备方法，所述腙衍生物是制造盐酸沙丙蝶呤和类似药物的重要中间体之一。

背景技术

盐酸沙丙蝶呤(二盐酸L-四氢生物蝶呤)作为治疗剂广泛用于非典型性高苯丙氨酸血症。盐酸沙丙蝶呤如下制得，首先由L-鼠李糖经L-鼠李糖二乙基缩硫醛(REM)和5-脱氧-L-阿拉伯糖(5-DA)制得腙衍生物，然后将所得腙衍生物乙酰化并使该乙酰化的腙衍生物与6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶反应，从其中除去乙酰基，之后使该脱乙酰的产物进行非对称还原(参考专利文件1和非专利文件1)。

如上所述，该腙衍生物是盐酸沙丙蝶呤的制造方法中的重要中间体。但是，该方法至今还受到在腙衍生物的制备方法中的上述从L-鼠李糖二乙基缩硫醛(REM)转变成5-DA的步骤的不良影响，该步骤由于长的反应时间和复杂的后处理而反应产率低并且重现性非常差。

[专利文件1]日本公开未审专利申请JP A S59-186986

[非专利文件1]Helv.Chim.Acta 68(6)1639-1643(1985)

[专利文件2]美国专利第3505329

[非专利文件2]J.Am.Chem.Soc.96.6781(1974)

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种制造腙衍生物的有利于工业化的方法，该腙衍生物如上所述是制造盐酸沙丙蝶呤的重要中间体。

在对造成腙衍生物的产率减少的各种情况进行研究的过程中，本发明人发现其可归因于REM的氧化过程。特别是，为了在工业规模氧化REM，使用过氧化氢、过氧苯甲酸、过乙酸等制剂作为氧化剂(参考专利文件2和非专利文件2)，已表明当使用这些氧化剂时，该反应不可避免地伴随有例如反应进行时的反应产物的分解和产生脱水产物的副反应，这些随后阻碍反应产率的改善。另外，已经证明了以这种方式产生的这类副反应发生作用，减少从氧化的中间体到5-DA的反应和腙化反应(hydrazonation reaction)中的产率，并降低所得腙衍生物的纯度。而且，本技术领域的方法存在低工作效率或生产率的问题，这是由于当滴加或加入上述常用的氧化剂时该过程遭受大量热量的产生，因此这也存在伴随延长工作时间的低工作效率的问题。对于后处理方法，使用常用的氧化剂也存在需要复杂和多步工序的很多问题，包括添加还原剂所需要的时间和浓缩溶剂的步骤。

在这些情况下，发明人意外地发现，当使用单过硫酸盐作为REM的氧化剂时，基本上不发生现有技术中所观察到的上述副反应，同时反应溶液保持洁净，而且5-DA和腙化反应的生成也如希望的量进行，于是完成了本发明。

本发明提供了通式(2)所示1，1-二-烷基磺酰化合物的制备方法，

(式中，R¹表示烷基)

该方法包括使通式(1)所示的1，1-二-烷基硫烷基(alkylsulfanyl)化合物与单过硫酸盐反应，

(式中，R¹的含义与上述相同)

以生成上述通式(2)所示的1，1-二-烷基磺酰化合物。

另外，本发明提供了通式(3)所示的醛化合物的制备方法，

所述的方法包括，使通式(1)所示的1，1-二-烷基硫烷基化合物与单过硫酸盐反应，

(式中，R¹表示烷基)

以制备通式(2)所示的1，1-二-烷基磺酰化合物，

(式中，R¹的含义与上述相同)

以及，使所得的1，1-二-烷基磺酰化合物(2)与氨反应。

另外，本发明提供了通式(5)所示腙衍生物的制备方法，

(式中，R²和R³可以相同也可以不同，分别表示氢原子、烷基或芳基)所述的方法包括，使通式(1)所示的1，1-二-烷基硫烷基化合物与单过硫酸盐反应，

(式中，R¹表示烷基)

以制备通式(2)所示的1，1-二-烷基磺酰化合物；

(式中，R¹的含义如上述相同)

使所得的1，1-二-烷基磺酰化合物(2)与氨反应，以制备通式(3)所示的醛化合物；

以及使所得的醛化合物(3)与通式(4)所示的肼化合物反应

(式中，R²和R³的含义如上述相同)。

[本发明的有益效果]