[发明专利]包含多层结构的软骨样和骨软骨的替代物和其用途

说明书

发明领域

本发明涉及多层结构，所述多层结构包括由含胶原的有机基质组成的第一上层和至少一层由包含羟基磷灰石和胶原的复合基质组成的下层。此外，本发明涉及包含所述多层结构的软骨替代物和包含所述多层结构的骨软骨替代物。最后，本发明涉及所述多层结构用于制备所述软骨替代物和所述骨软骨替代物的用途，所述替代物用于治疗关节软骨缺陷和骨软骨缺陷或用于软骨组织和/或软骨下骨组织的新形成。

发明背景

已知关节软骨(软骨组织)是由复杂的、高度组织的、非血管性结构形成的且无神经末稍的粘弹性结缔组织。

关节软骨位于靠近关节的软骨下骨板的外侧。

软骨组织和骨组织一起属于具有高度机械特性的支持性骨骼组织或结缔组织。

软骨组织具有高度特异的机械弹性特性，该性质使得能够恒定减少在人体的正常运动活动中由关节面上的负荷引起的摩擦。此外，软骨组织能够分散对软骨下骨的机械应力峰。

围绕细胞软骨组分即软骨细胞(软骨总体积的2％)的结缔组织浸没在由胶原、蛋白聚糖和糖蛋白组成的细胞外基质/网格中。例如，2-40％的结缔组织包含大约50-60％的胶原、25-35％的蛋白聚糖和10-15％的糖蛋白。

胶原分子均匀地分布在整个组织中且负责组织的形状和机械强度。

蛋白聚糖和糖蛋白通过捕获基质内的水结合至胶原。

创伤、炎症和退行性疾病可诱导对关节软骨的严重破坏，该破坏会以不可忽略的百分比演变成慢性关节病。考虑到较差的血管化的解剖区域和软骨细胞的有限复制能力，遭受破坏特别是深度破坏的软骨组织具有较弱的自我修复能力。软骨自我修复过程的结果通常是形成在机械性能和生理特征上肯定不能与正常透明软骨相比较的纤维组织。因此，粘弹性和机械平衡的改变可导致具有下列关节功能的削弱和疼痛发生的病理后果，尽管在大多数情况下软骨退化过程是无症状现象。

当软骨层的完全破坏直接将骨暴露于关节机械应力时，所述状况在涉及软骨下骨结构的损伤的情况下以更复杂的方式演变。

总之，在可诱导几乎总是不可逆的退行性过程的病理状况之间可列出许多只作为例子给出的下列疾病：对准不良(bad alignment)(内翻和外翻状况)、无血管性坏死、骨关节炎和类风湿性关节炎。

当然，目前用于修复软骨组织的已知的外科技术根据缺陷的面积和深度使用。

下面概述一些已知的技术。

一般通过关节内窥镜术进行称为镶嵌整形(mosaic-plastic)手术的技术，该技术包括从未遭受负荷的关节的健康软骨区取出的多个骨软骨柱的移植。所述镶嵌整形手术可只适合于小面积的骨软骨缺陷，因为该实施可对供体部位产生一些有害的副作用。

一种技术涉及来自供体的骨软骨组织的移植。该技术显示与可能的病毒传播、排斥和来自供体库的组织的有限可获得性相关的问题。

一种技术涉及从未接受负荷的健康软骨区抽取的自体软骨细胞、体外培养并在骨膜移植体或聚合物来源的不渗透性膜下再注射来进行移植。

组织工程技术，其中将培养的软骨细胞通过基于合成的或天然的聚合物三维支架运送。

到目前为止，这最后两个技术使存在于膝盖的关节腔室中的软骨结构能够达到十分令人满意的形态功能结果。

骨软骨缺陷的修复，其通常代表了对于外科医生来说难以解决的病理状况，特别是当受试者是年轻患者时，结果更加复杂。在这些情况下，除了恢复软骨层，重要的是重建软骨下骨结构。

对于大的骨软骨缺陷的治疗，已提出使用倾向于模拟整个骨软骨区的三维支架。所述支架具有复杂的结构，该结构具有良好确定的组分、多孔性、构造和机械特性。外表面通常由具有肉眼可见尺度的孔的聚合物层组成，而更内部的层由具有整合矿物成分的聚合物基质的复合材料组成(Sherwood J等人.Biomaterials 2002；23(24)：4739)。

因此，一直存在对用作软骨替代物和骨软骨替代物的医疗装置的需要，其不会有现有领域中已知装置的缺点。

特别地，存在对可置于遭受损伤和/或衰退的软骨和软骨下区的医疗装置的需要。

发明内容

本发明的第一目的是提供新的具有高度生物相容性的软骨和骨软骨替代物，因为其不产生任何炎性反应并消除了从人体诱导免疫反应的能力。

本发明的另一个目的是提供新的替代物，在所述新的替代物中，存在包含胶原纤维或其他种类的天然和/或合成聚合物的复合基质，在所述基质上羟基磷灰石纳米尺度的晶体(5-30nm)成核。

本发明的另一个目的是提供多层结构，所述结构能够模拟软骨组分和软骨下骨组分。