[发明专利]制备5－(4－[4－(5－氰基－3－吲哚基)－丁基]－1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种通过前体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈与卤化的苯并呋喃-2-甲酰胺衍生物的化学选择性、金属催化的偶合而制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺及其生理上可接受的盐的方法。

本发明还涉及一种通过采用5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺进行的3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的还原氨化而制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺及其生理上可接受的盐的方法。

迄今为止的技术手段是基于活化的5-氰基-3-丁基-吲哚与5-哌嗪基苯并呋喃衍生物的偶合，例如从如下来源得知的方法：J.Med.Chem.(2004)，47(19)，4684-4692，Heinrich，T.；Boettcher，H.；Gericke，R.；Bartoszyk，G.D.；Anzali，S.；Seyfried，C.A.；Greiner，H.E.；van Amsterdam，C.and J.Med.Chem.2004，47，4677-4683，Heinrich，T，Bttcher，H.Bartoszyk，G.D.Greiner，H.E.Seyfried，C.A.，van Amsterdam，C.以及其中引用的文献。

出乎意料的是，作为药物合成的一部分的研究(这些研究例如描述于EP0648767)现在已经证实，可以以与现有技术相比至少可比较或更高的总产率获得5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其中这里可以提到的至关重要的优点是包含更少的合成步骤的简单反应以及由此简单的产物分离。

于是，这意味着更低的溶剂和能量消耗。

因此，本发明涉及一种制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的盐类之一的方法，其中，利用Pd复合物通过过渡金属催化的偶合使式I的化合物

其中

L表示Cl、Br、I、SO₂F、SO₂CF₃、SO₂C₂F₅，与3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈反应，和/或特征在于，通过用酸处理而将形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺转化成其酸加成盐类之一。(方法变体a))

使用的基团L优选地是溴。

因此，上述的方法变体a)是基于，在过渡金属催化剂的存在下、哌嗪与5-卤代吲哚衍生物(优选5-溴-吲哚衍生物)的金属催化的偶合，而且方法变体a)产生上述终产物。与从现有技术得知的可能包含多达10个步骤的方法相比，该方法变体短得多，因此费用也低得多。

所用的过渡金属催化剂优选是Pd(0)复合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯或者与磷配体例如P(t-Bu)₃组合的类似复合物。然而，Pd²⁺衍生物例如PdCl₂或Pd(OAc)₂也可以用作钯源。

例如从WO01/40219(Merck Patent GmbH)得知制备5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法，该方法中使用过渡金属催化剂。对于金属催化的偶合来说，使用非质子传递溶剂，例如甲苯、二甲苯、THF或其它醚类。

合适的碱是碱金属醇盐，优选叔丁醇钠，或者是碱金属碳酸盐。

根据采用的反应条件，反应时间在数分钟和7天之间，反应温度在0℃和150℃之间，优选在20℃和120℃之间。

本发明还涉及一种制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的盐类之一的方法，其中通过还原氨化使碱或HX盐(其中X＝Cl、Br、硫酸根或有机抗衡离子，例如甲璜酸阴离子(CH₃SO₃^-))形式的式II化合物

与3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈反应，和/或其中，通过用酸处理而将这里形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺转化成其酸加成盐类之一(方法变体b))。