[发明专利]具有PGD2拮抗剂活性的1－乙酸－吲哚衍生物

说明书

本发明涉及可以用作药物的化合物，制备这些化合物的方法，含有它们的组合物，以及它们在治疗和预防变应性疾病中的用途，所述变应性疾病例如是哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和其它由在细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞)上CRTH2和/或DP受体处起作用的前列腺素D₂(PGD₂)介导的炎性疾病。

PGD₂是一种类花生酸(eicosanoid)，即一类由细胞响应于局部组织损伤、正常刺激或激素刺激或通过细胞活化途径而合成的化学介质。类花生酸类物质与全身广泛多种组织上的特异性细胞表面受体结合，并且介导这些组织中的各种效应。已知PGD₂由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生，并且已经在用抗原攻击的哮喘患者的呼吸道中检测到其高浓度的存在(Murray等人，(1986)，N.Engl.J. Med.315：800-804)。向呼吸道内滴入PGD₂可以激发哮喘应答的许多特征，包括支气管收缩(Hardy等人，(1984)N.Engl.J. Med.311：209-213；Sampson等人，(1997)Thorax52：513-518)和嗜酸性细胞积累(Emery等人，(1989)J. Appl.Physiol.67：959-962)。

外源施加的PGD₂诱导炎性应答的潜力通过利用过量表达人PGD₂合酶的转基因小鼠得到了证实，该小鼠表现出加重的嗜酸细胞性肺部炎症和响应于抗原的Th2细胞因子产生(Fujitani等人，(2002)J.Immunol.168：443-449)。

发现的第一种PGD₂特异性受体是与cAMP细胞内水平升高有关的DP受体。但是，一般认为PGD₂通过与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达的被称为CRTH2(Th2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子)的G蛋白偶联受体相互作用而介导许多促炎活性(Hirai等人，(2001)J.Exp.Med.193：255-261，和EP0851030和EP-A-1211513和Bauer等人，EP-A-1170594)。看来已经清楚PGD₂对Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞活化的影响是通过CRTH2介导的，因为选择性CRTH2激动剂13，14-二氢-15-酮-PGD₂(DK-PGD₂)和15R-甲基-PGD₂能够引发这种应答，并且PGD₂的作用被抗-CRTH2抗体阻断(Hirai等人，2001；Monneret等人，(2003)J. Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。相反，选择性DP激动剂BW245C不促进Th2淋巴细胞或嗜酸性粒细胞的迁移(Hirai等人，2001；Gervais等人，(2001)J. Allergy Clin Immunol.108：982-988)。基于这一证据，在CRTH2受体处拮抗PGD₂是治疗Th2-依赖性的变应性疾病如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的炎性方面的一种有吸引力的方法。

EP-A-1170594提出它所涉及的方法可以用来鉴定用于治疗变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、自身免疫病、再灌注损伤和大量炎性疾病的化合物，这些疾病都是由PGD₂在CRTH2受体处的作用介导的。

与CRTH2结合的化合物在WO-A-03066046和WO-A-03066047中教导。这些化合物不是新的，而是与类似的化合物一起在GB 1356834、GB 1407658和GB 1460348中首次公开，其中称它们具有抗炎、止痛和解热活性。WO-A-03066046和WO-A-03066047教导了它们所涉及的化合物是CRTH2受体活性的调节剂，因此可用于治疗或预防阻塞性呼吸道疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和大量其它疾病，包括骨和关节、皮肤和眼睛、胃肠道、中枢及周围神经系统和其它组织的各种疾病以及同种异体移植物排斥。