[发明专利]通过湿制粒法制备包含微粒化他那普戈特的组合物无效

专利信息
申请号: 200680014222.2 申请日: 2006-04-26
公开(公告)号: CN101166521A 公开(公告)日: 2008-04-23
发明(设计)人: A·纳吉;R·查特拉帕利;S·哈桑;R·卡森;M·戈拉布 申请(专利权)人: 惠氏公司
主分类号: A61K9/48 分类号: A61K9/48;A61K9/16;A61K31/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 关立新;黄可峻
地址: 美国新*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 通过 湿制粒 法制 包含 微粒 普戈特 组合
【说明书】:

发明背景

提供微粒化的他那普戈特(tanaproget)和包含其的组合物。

细胞内受体(IR)形成了一类结构上相关的基因调节物质,被称为“配体依赖性转录因子”。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类,包括孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。

对于PR而言,天然激素或配体是类固醇黄体酮,但也合成了化合物比如甲羟孕酮或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体,配体就经由被动扩散穿过膜,并与结合IR产生受体/配体复合物。该复合物结合细胞DNA中存在的特定基因启动子。一旦结合DNA,该复合物调节mRNA和由所述基因编码的蛋白质的产生。

将结合IR并模拟天然激素作用的化合物称为激动剂,而抑制所述激素作用的化合物称为拮抗剂。

已知PR激动剂(天然的和合成的)在妇女健康中起重要作用。在计划生育组合物中,典型地在ER激动剂的存在下使用PR激动剂,可选地,它们可以与PR拮抗剂一起使用。ER激动剂用于治疗绝经症状,但已经和子宫的增殖作用练联系起来,可导致子宫癌的危险增加。联合给药PR激动剂减少/解除了这种危险。

他那普戈特,5-(4,4-二甲基-2-氧代-1,4-二氢-2H-3,1-苯并嗪(benzoazin)-6-基)-1H-吡咯-2-腈,为一种孕激素受体调节剂,在避孕、激素替代治疗和治疗癌和腺癌、功能异常性出血、子宫肌瘤、子宫内膜异位和多囊卵巢综合征中有效。

本领域需要用于给药至哺乳动物个体的包含他那普戈特的组合物。

发明概述

在一个方面,提供一种组合物,其包含微粉化的他那普戈特、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮、硬脂酸镁和丁羟茴醚。

在另一个方面,提供制备包含微粒化的他那普戈特的组合物的方法。在进一步的方面,提供试剂盒,其包括包含微粒化的他那普戈特的组合物。

其它的方面和优点进一步描述在下述其优选的实施方案的详细说明中。

发明详述

提供包含微粒化的他那普戈特的有效药物组合物。可容易地将所述微粒化的他那普戈特制剂成口服剂量单位,并且其特别适于直接可压单位。本发明人已经发现与非微粒化的他那普戈特相比,包含本发明的微粒化的他那普戈特组合物的片剂或通过直接压制其制备的胶囊形片剂(caplets)或胶囊显示出快速和完全的药物释放。因此,本发明的组合物提供快速的药物释放。

简言之,他那普戈特被微粒化,在实施方案中,在氮气下和通过常规微粒化技术的方法获得,例如将Trost或气流粉碎机施用于非微粒化的他那普戈特。在美国专利No.6,436,929和在2005年12月8日公开的美国专利申请公布No.2005/0272702中描述了一种制备非微粒化的他那普戈特的方法。然而,本发明不限于通过其制备非微粒化的他那普戈特的方法。

在另一个实施方案中,通过重结晶纯化非微粒化的他那普戈特。在一个实施方案中,他那普戈特为重结晶自丙酮和水。在进一步的实施方案中,将他那普戈特溶于丙酮中,加热丙酮溶液,将水加入到加热的丙酮溶液中,冷却丙酮/水溶液以提供纯化的他那普戈特。这一纯化特别地包括将粗他那普戈特溶于丙酮中,并加热该溶液至约45至约51℃。在使加热的溶液循环通过碳滤池至少约4小时后,使用本领域技术人员已知的步骤浓缩滤过的溶液。在一个实施方案中,在向所述浓缩溶液中按一定速率加入水后,所述速率不会冷却回流丙酮溶液,将丙酮/水溶液冷却至约-6至0℃。在一个实施方案中,按小于约0.5℃/分钟的速率冷却所述丙酮/水溶液。在将所述批料保持在降低的温度下至少约3小时后,并使用过滤收集沉淀的纯化的他那普戈特。用水/丙酮混合物洗涤收集的固体,在一个实施方案中,用1∶1水/丙酮混合物洗涤两次。然后,在低于35℃下干燥洗涤的纯化的他那普戈特约4小时。在低于约50℃进行干燥,以除去剩余的丙酮/水,如通过分光镜方法测定。

在一个实施方案中,准备使用的微粒化的他那普戈特具有的粒径为小于约20μm、小于约15μm或小于约10μm。在进一步的实施方案中,90%的颗粒小于或等于约20μm,50%的颗粒小于或等于约15μm或约10μm,如通过Malvern方法测定,本领域技术人员易于理解该方法。

微粒化的他那普戈特包括他那普戈特的互变异构形式和衍生自药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属的盐。也包括他那普戈特的衍生物,包括,但不限于酯、氨基甲酸酯、硫酸酯、醚、肟、碳酸盐等。

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