[发明专利]纯化型的他那普戈特

说明书

发明背景

细胞内受体(IR)形成一类称为“配体依赖性转录因子”的结构相关基因调节剂。甾族化合物受体家族是IR家族的亚群，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。

天然的激素或配体，如PR是甾族化合物黄体酮，但是合成化合物例如醋酸甲羟黄体酮或左炔诺孕酮已被制备，它们也用作配体。一旦配体存在于细胞周围的液体中，它经由被动扩散穿过胞膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。该复合物与存在于细胞的DNA中的特异性基因启动子结合。一旦与DNA结合，该复合物调节mRNA和经由该基因编码的蛋白的生成。

与IR结合并模拟天然激素的作用的化合物被称为激动剂，而抑制激素的作用的化合物为拮抗剂。

已知PR激动剂(天然的和合成的)对妇女健康起重要作用。PR激动剂被用于控制生育组合物中，通常存在ER激动剂的情况下，或者它们可以用于与PR拮抗剂组合。ER激动剂被用于治疗绝经期症状，但是伴有对子宫的增生作用，这会造成子宫癌的风险增加。联合施用PR激动剂则减少/消除该风险。

他那普戈特(tanaproget)，即5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，是一种黄体酮受体调节剂，并且在避孕，激素代替疗法，以及治疗癌和腺癌、机能障碍性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和多囊性卵巢综合征中是有效的。

本领域需要其它形式的用于药物组合物的他那普戈特。

发明概述

一方面，提供微粉化的I型他那普戈特。

另一方面，提供纯化的I型他那普戈特。

再一方面，提供一种试剂盒，其含有纯化的I型他那普戈特；和适合施用于哺乳动物受试者的载体。

再另一方面，提供一种纯化的I型他那普戈特的参比标准品。

仍然另一方面，提供一种制备包含纯化的I型他那普戈特的药物组合物的方法。

其它的方面和优点在以下优选实施方案的详细说明中作进一步的描述。

附图简述

图1提供了纯化的I型他那普戈特样品的质子核磁共振图谱。

图2提供了纯化的I型他那普戈特样品的质谱图。

图3提供了纯化的I型他那普戈特样品的傅里叶变换红外光谱图。

图4提供了纯化的I型他那普戈特样品的高效液相色谱图。

图5提供了纯化的I型他那普戈特样品的X-射线衍射图。

图6提供了纯化的I型他那普戈特样品的差示扫描量热法热分析图。

发明详述

本文提供和详述了含有微粉化的I型他那普戈特、纯化的I型他那普戈特以及微粉化和纯化的I型他那普戈特的药物组合物。

如本文使用的，术语“他那普戈特”是指5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。

如本文使用的，术语“纯化的”优选是指含有低于约1％的杂质的他那普戈特。在一个实施例中，纯化的他那普戈特含有低于约0.5％的杂质。在另一个实施例中，纯化的他那普戈特含有低于或等于约0.36％的杂质。期望的，纯化的他那普戈特为约99.5％的纯度。

如本文使用的，术语“溶剂”是指一种溶剂，在该溶剂中他那普戈特具有可接受的、适中的、良好的或完全的溶解性。类似地，如本文使用的，术语“抗溶剂”是指一种溶剂，在该溶剂中他那普戈特具有有限的、低的溶解度或不溶解。

A.微粉化的他那普戈特

应用非微粉化的他那普戈特，在氮气和常规微粉技术例如用Trost或喷射磨的条件下可以将I型他那普戈特微粉化。一种制备非微粉化的他那普戈特的方法描述于美国专利第6,436,929号中，并且一般性地描述于美国专利申请公开第US-2005-0272702-A1号中，通过引用将其并入本文。然而，生产非微粉化的I型他那普戈特并不限于所述的方法。

微粉化的I型他那普戈特通常具有小于约20μm的中值粒度，期望的小于约15μm，并且更期望的小于约10μm。特别地，通过Malvern方法测定，90％的颗粒小于或等于约20μm，并且50％的颗粒小于或等于约15μm，这是本领域技术人员容易理解的。

在一个实施方案中，所述组合物是通过将基于单元剂量总重量计的微粉化的他那普戈特与该组合物的其它组分干混合而制备的。

如下文提到的，术语“wt/wt”是指一种组分基于所述组合物总重量计的重量。通常，如果使用的话，该比率不包括胶囊的重量、用于胶囊中的任何填料的重量以及密封包衣的重量。