[发明专利]制备含有可压性差的治疗性化合物的组合物的挤压方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备可压性差的和/或湿敏性的治疗性化合物的固体口服剂型的方法。该方法的特征是使用挤压机进行熔融制粒。

发明背景

可压性差可以影响将治疗性化合物制备成固体口服剂型如片剂的能力。含有可压性差的治疗性化合物的常规片剂常缺少足够的硬度并且易碎。因此，可使用特别的制剂技术将可压性差的治疗性化合物制备成在商业上可行的固体口服剂型、特别是片剂。

克服治疗性化合物的可压性差的一种方法是采用湿法制粒技术来制备片剂。该技术包括额外的单元操作：湿磨、干燥和干法制粒磨碎。但是，由湿法制备的片剂可显示出硬度随时间和贮存温度而增加。因此，由湿法制备的片剂可显示出可变的产品性能。此外，当某些治疗性化合物与水接触时，它们易于降解，因此，使用水进行湿法制粒可能是不理想的。

因此，需要有制备具有足够硬度和良好重复性的可压性差的治疗性化合物的药物组合物的方法。本发明通过采用熔融制粒技术而解决了这种需要。本发明独特的创新方面是使用挤压机来提供熔融制粒配制。

一般地，药学范围内的高温挤压机已经用于制备固体分散体和/或固体溶液，这些固体分散体和/或固体溶液已经需要治疗性化合物至少部分熔融。出人意料的是，已经发现挤压机的使用在制备熔融制粒的固体剂型而无需将治疗性化合物熔融方面是有用的。

发明概述

本发明的特征是制备药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：将可压性差的和/或湿敏性的治疗性化合物与至少一种制粒赋形剂合并而形成混合物；将该混合物在挤压机、例如双螺杆挤压机中混合或揉捏，同时将该混合物加热到低于治疗性化合物熔点或熔程的温度；以及将该混合物通过任选的模具(die)进行挤压而形成挤压物。

在一个特别的方面中，可以任选将挤压物研磨成颗粒，然后使用常规方法将其压制成固体口服剂型。在本发明的另一方面中，制粒赋形剂是具有低于治疗性化合物熔点的玻璃化转变温度的聚合物。特别有用的聚合物包括水溶性、水溶胀性和水不溶性聚合物。

本发明的创新性方法既可以用于制备速释药物组合物，也可以用于制备缓释药物组合物。

发明详述

本发明涉及制备可压性差的和/或湿敏性的治疗性化合物的药物组合物的方法。该创新性方法的特征是使用挤压机将可压性差的治疗性化合物与制粒赋形剂进行熔融制粒。无需将治疗性化合物进行任何熔融就可完成可压性差的治疗性化合物的熔融制粒。

如本文所用的术语“药物组合物”表示施用于哺乳动物、例如人以预防、治疗或控制侵袭哺乳动物的特定疾病或病症的含有治疗性化合物的混合物。

如本文所用的术语“可药用”指在可靠的医学判断范围内适于与哺乳动物、特别是人的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性应答和与合理的收益/风险比率相称的其它引起问题的并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的术语“治疗性化合物”表示具有治疗或药理学作用并且适于在特别适于口服施用的组合物中给哺乳动物、例如人施用的任意化合物、物质、药物、药剂或活性成分。

如本文所用的术语“可压性差”的治疗性化合物指施力后不易结合形成片剂的化合物。当对重量约为10克(或至少10个单位)的片剂在压制后立即跌落500次后进行试验时，单独由重量为1克的治疗性化合物制备的并且在5kN至25kN范围的力下、停留时间在30秒内压制的片剂所提供的脆碎度将等于或大于可接受的限度1.0％(w/w)。在压制前这些化合物可能需要另外的加工和特殊的配制，例如湿法制粒或滚筒压缩。高剂量的治疗性化合物还可能由于流动性差和可压性差而使治疗性化合物不适于直接压制。

如本文所用的术语“湿敏性”的治疗性化合物指当治疗性化合物与水接触时例如通过至少1％重量的治疗性化合物水解而经受自发降解的治疗性化合物。