[发明专利]制备氟化4－氮杂类固醇衍生物及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备式氟化4-氮杂类固醇衍生物的合成方法，所述氟化4-氮杂类固醇衍生物可调节雄激素受体，且可用于治疗雄激素缺乏或雄激素受体活动过度引起的疾病，如骨质疏松症、牙周病、骨破裂、骨脆弱、勃起障碍、性欲降低、雄激素依赖性癌症和肌缺乏症(sarcopenia)。本发明也包括用在公开的合成方法中的中间体及其制备方法。

背景技术

雄激素受体(AR)属于类固醇/甲状腺激素核受体总科，其其余部分包括雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)、糖肾上腺皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。AR表达在人体许多组织中，它是一种内生雄激素配体，如睾丸激素(T)和二氢睾酮(DHT)的生理学及病理生理学效果可通过其表达的受体。能够与AR结合且模仿内生AR配体作用的化合物被认为是AR激动剂，而能够抑制内生AR配体作用的化合物被称为AR拮抗剂。

不论是以拮抗剂，或是以激动剂，调节AR的化合物的治疗用途已经通过涉及男性和女性多种疾病的临床研究得到确认。在男性中，靶向AR的药物可应用于涉及生殖疾病和第一或第二雄性性腺机能减退。大量天然存在和合成的AR激动剂已经被临床证实，可用于治疗肌与骨骼疾病，如骨病、造血疾病、神经肌肉疾病和萎缩病，以及在雌性雄激素缺乏情况下用作激素取代疗法(HRT)的部分。另外，AR拮抗剂，如氟他胺和比卡鲁胺，已经可用于治疗前列腺癌。

在绝经后骨质疏松症中，雄激素对骨骼的有益作用收集在使用睾丸激素和雌激素组合的研究文献中[Hofbauer，et al.，″Androgen effects onbone metabolism：recent progress and controversies，″Eur.J.Endocrinol.140：271-286(1999)]。人们也已确认，雄激素在男性骨代谢中起着重要作用，其与女性雌激素作用相应[Anderson，et al.，″Androgensupplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six monthsof treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors，″Bone，18：171-177(1996)]。雄激素剥夺delitirous作用在男性D阶段前列腺癌研究中给出了例证。在该研究中，将进行了一年多雄激素剥夺治疗(ADT)的男性与不进行ADT治疗的患者相比，骨缺乏症(50％vs.38％)和骨质疏松症(38％vs.25％)更常见[Wei，et al.，″Androgendeprivation therapy for prostate cancer results in significant loss of bonedensity，″Urology，54：607-611(1999)]。