[发明专利]6,7－二氢－5H－咪唑并[1,2－α]咪唑－3－磺酸的衍生物

说明书

本申请要求在2005年5月19日提交的美国临时申请No.60/682,462的优先权。

发明背景

技术领域

本发明主要涉及6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-磺酸的一类衍生物，这些化合物的合成方法，其在治疗炎性疾病中的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。

背景信息

最近十年期间的研究有助于说明体内参与细胞-细胞相互作用的分子现象，尤其是那些涉及免疫系统中细胞的运动及活化。参见Springer，T.Nature，1990，346，425-434。细胞表面蛋白和尤其细胞粘附分子(“CAM”)及“白细胞整合素”，包括LFA-1、MAC-1及p150，95(在WHO命名中分别称为CD18/CD11a、CD18/CD11b及CD18/CD11c)，已相应地成为医药研发的主题，其将干扰白细胞外渗至受伤部位和白细胞运动至不同靶点的过程作为其目标。举例而言，目前认为在白细胞外渗(其为炎性反应的强制性部分)之前，结构上表现于白细胞上的整合素发生活化，且随后为整合素(例如LFA-1)与表现于血管内皮细胞表面上及其他白细胞上之一或若干种不同细胞内粘附分子(ICAMs)(命名为ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4)之间的紧密配体/受体相互作用。CAM与白细胞整合素的相互作用为免疫系统的正常功能运作中的关键步骤。例如抗原呈现、T-细胞介导细胞毒性及白细胞外渗的免疫过程都需要ICAMs与白细胞整合素相互作用所介导的细胞粘附。参见Kishimoto，T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994，25，117-138及Diamond，M.；Springer，T.Current Biology，1994，4，506-517。

缺乏白细胞的适当表达的一群个人被称为得了一种名为“白细胞粘附缺失症”的病症(Anderson，D.C.；等人，Fed.Proc.1985，44，2671-2677及Anderson，D.C.；等人，J.Infect.Dis.1985，152，668-689)。这些个人由于其细胞不能粘附至细胞基质而无法进行正常的炎性和/或免疫反应。这些资料显示，当淋巴细胞由于缺乏CD18家族的功能粘附分子而无法以正常方式粘附时，免疫反应减弱。由于缺乏CD18的LAD患者确实无法进行炎性反应，因此认为CD18、CD11/ICAM相互作用的拮抗性亦会抑制炎性反应。

现已证明，CAM与白细胞整合素之间相互作用的拮抗性可利用针对其任一组份的试剂来实现。具体而言，阻断例如ICAM-1的CAM或例如LFA-1的白细胞整合素(利用针对这些分子中的任一个或两者的抗体)可有效地抑制炎性反应。利用CAM或白细胞整合素的抗体所抑制的炎症及免疫反应的体外模型包括抗原或有丝分裂促进剂诱导的淋巴细胞增殖，淋巴细胞的同型聚合，T-细胞介导的细胞溶解及抗原特异性诱导的耐受性。体外研究的相关性可由针对ICAM-1或LFA-1的抗体的体内研究来支持。举例而言，针对LFA-1的抗体在小鼠体内可防止甲状腺移植排斥反应并且延长心脏同种异体移植的存活(Gorski，A.；Immunology Today，1994，15，251-255)。更重要的是，针对ICAM-1的抗体在人类疾病(例如肾同种异体移植排斥反应及类风湿性关节炎)中显示出了如同抗炎性制剂的体内功效(Rothlein，R.R.；Scharschmidt，L.，in：Adhesion Molecules，Wegner，C.D，等人，1994，1-8；Cosimi，C.B.，等人，J.Immunol.1990，144，4604-4612及Kavanaugh，A.，等人，Arthritis Rheum.1994，37，992-1004)且已证明了针对LFA-1的抗体在骨髓移植中及在防止肾同种异体移植的早期排斥反应中的免疫抑制效应(Fischer，A.；等人，Lancet，1989，2，1058-1060及Le Mauff，B.；等人，Transplantation，1991，52，291-295)。