[发明专利]用于慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及WO02/02542中描述的5-元环化合物或其盐或药物组合物的药物用途。更尤其，本发明涉及5-元环化合物或其盐或药物组合物有效预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的药物用途。

背景技术

专利文献1中已经报导了5-元环化合物能够抑制迟发型哮喘反应，但是并未公开用于预防和/或治疗COPD的药剂，所述COPD的活性和作用的机理不同于哮喘。

人们将慢性阻塞性肺部疾病定义为由慢性支气管炎、肺气肿或其并发症引起的气流阻塞(阻塞性换气障碍)性疾病，但是在2001年4月发行的国际准则GOLD(Global initiative for Chronic Obstructive LungDisease)中将其定义为“特征在于不完全可逆的气流限制的疾病状态。这种气流限制通常既为进行性的又与肺部对有害粒子或气体的异常炎症反应有关”。COPD还称作“慢性非特异性肺疾病，其显示为由香烟的有害气体或颗粒引起的肺气肿或小气道疾病所导致的阻塞性换气障碍”。从临床病史来看吸烟史是很重要的。吸烟是导致COPD的一个很明显原因，而且吸烟使阻塞性换气障碍发展为慢性进行性疾病。引起COPD的任何其它原因包括空气污染和职业(吸入烟的职业，例如调理师)和促进因子，包括感染。COPD是一种进行性不可逆的慢性疾病，其大部分原因是吸烟。因此，使疾病延迟进行的治疗方法就是戒烟，和显著促进呼吸衰竭(PaO₂ 60mmHg及以下)后的预后改善的治疗方法是家庭氧气疗法。

已经报导，根据对COPD患者的支气管肺泡流体的分析，TNF-α和IL-8的嗜中性细胞数量和浓度均上升(非专利文献1)。而且，对COPD患者和疾病的动物模型的分析显示，抗TNF-α疗法可以有效治疗COPD和抑制疾病的进展(非专利文献2)。因此，有效治疗和/或预防COPD的药物可以为抑制下述作用的药物：IL-8产生抑制、嗜中性细胞的浸润/活化药物、TNF-α产生抑制、肺泡巨噬细胞的浸润/活化，其中肺泡巨噬细胞是产生IL-8和TNF-α的炎症细胞的一种、气管上皮或肺泡壁增厚或与其相关的因子以及包括肺泡壁破坏的气肿性损伤或与其相关的因子。

专利文献1：WO 02/02542

非专利文献1：Am.J.Respir.Crit.Care Med.153，530-534(1996)

非专利文献2：New Drugs for Asthma，Allergy and COPD.，Prog.Respir.Res.，Basel，Karger，31，247-250(2001)

发明内容

本发明解决的问题

本发明涉及提供一种用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂，其包括作为活性成分的5-元环化合物。具体地说，本发明涉及提供一种用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂，其包括作为活性成分的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N’-甲基脲。此外，本发明尤其涉及提供一种用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂，其包括作为活性成分的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N’-甲基脲，已经发现其具有高治疗效果并且具有高安全性，不会产生单代谢问题。

解决问题的方法

本发明者已进行研究以解决上述问题，并且发现本发明化合物抑制肺泡巨噬细胞的浸润，该肺泡巨噬细胞是产生TNF-α的炎症细胞的一种，该问题可以根据下列步骤来解决。

更具体地，本发明如下：

(1)一种通过给药式(1)的5-元环化合物预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法：

其中，X为氧原子或硫原子；

R¹为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的单环或双环杂环；

R²为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的单环或双环杂环，或者-CON(R⁶)R⁷；

R⁶为氢原子或取代或未取代的烷基；R⁷为取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂环，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R⁶)R⁷可以为环亚氨基；