[发明专利]PDE4抑制剂罗氟司特与四氢生物蝶呤衍生物的组合

说明书

发明领域

本发明涉及PDE4抑制剂与四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)衍生物的组合。更进一步地，本发明涉及该新组合用于预防和/或治疗呼吸疾病的用途。

发明背景

内皮依赖性血管舒张的减少主要是由内皮依赖性舒血管剂一氧化氮(NO)的生物利用度的降低和有毒氧自由基，如超氧阴离子，作为血管收缩剂的活性的增加而诱导的。

从现有技术可知，一氧化氮合酶[NOS：nNOS(NOS1)，iNOS(NOS2)和eNOS(NOS3)]产生NO和超氧阴离子。NOS产生的NO的净产量的关键看起来为(6R)-L-赤型-5，6，7，8-四氢生物蝶呤(在下文中，称为“BH4”)的存在。

BH4为NOS的重要的辅因子，因为BH4影响NOS产生的NO vs.过氧化物的比率[Werner-Felmayer G等，(2002)Current Drug Metabolism3：159]。当BH4减少时，NOS产生超氧阴离子而不是NO[Vasquez-Vivar等，(1998)PNAS 95：9220]。NO能快速地被超氧阴离子失活而导致对血管有毒的过氧亚硝酸盐(ONOO)的形成。在有毒氧化物自由基，即超氧阴离子和ONOO，的存在下BH4被降解为BH2(L-赤型-7，8-二氢-生物蝶呤)(L-erythro-7，8-dihydro-biopterin)。BH2不作为NOS的辅因子起作用，且对NOS活性有负面影响[Landmesser等，J Clin Invest(2003)111：1201]。同时，ONOO使NOS解偶联，这样NOS产生超氧阴离子而不是NO。在血管系统中，NO在血管舒张中起中心作用，而超氧化物导致血管收缩。BH4的降解和NOS的解偶联(uncoupling)以及所导致的内皮中NO浓度的降低导致血管收缩，并最终导致肺高血压。

从现有技术可知，BH4在很多与神经递质形成、血管舒张和免疫应答相关的生物学过程和病理病理状态中起到很关键的作用[WernerFelmayer G等(2002)Current Drug Metabolism 3：159]。例如BH4之产生的缺乏与“非典型的”苯丙酮尿症有关[Werner Felmayer G等(2002)Current Drug Metabolism3：159]，并为动脉粥样硬化、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟中的内皮功能失调提供了基础[Tiefenbacher等(2000)Circulation 102：2172，Shnozaki等(2003)J Pharmacol Sci 91：187，Fukuda等(2002)Heart 87：264，Heitzer等(2000)Circulation 86：e36]。从现有技术还可知，BH4改善内皮功能失调并由此增加对NO的利用度和减少有毒自由基的存在。BH4对于内皮功能具有有益作用，这是由其对于NOS的辅因子的作用而引起的[Werner Felmayer G等(2002)Current DrugMetabolism 3：159]。

从现有技术可知，BH4和它作为药物的用途和一些疾病相关。根据Ueda等[Ueda S等(2000)J.Am.Coll.Cardiol.35：71]，BH4可以改善长期烟民的内皮依赖性血管舒张。根据Mayer W.等[Mayer W.等(2000)J.Cardiovasc.Pharmacol.35：173]，人体内的冠状流应答(coronary flowresponse)通过BH4的应用而显著改善。WO9532203提到NOS抑制性蝶啶衍生物(抗蝶呤)用于治疗由NO水平的增加而引起的疾病。特别地，根据WO9532203，描述了抑制性的蝶啶衍生物用于预防和治疗病理性血压降低、溃疡性结肠炎、心肌梗死、移植排斥、Morbus Alzheimer、癫痫和偏头疼。EP0908182提到包含BH4及其衍生物的药物组合物用于预防和/或与NOS功能紊乱有关的疾病。WO0156551公开了BH4和cGMP类似物用于治疗呼吸疾病如肺炎和哮喘的用途。EP0209689提到四氢生物蝶呤在制备用于治疗儿童孤独症的药物中的用途。WO2005041975公开了BH4或其衍生物治疗COPD的用途；在该国际专利申请中还公开了BH4或其衍生物与精氨酸或其衍生物联合用于治疗COPD的用途。